‍‍     四氢吡喃（THPs）是许多具有生物活性的天然产物分子和药物分子中的重要结构，得到许多有机化学家的关注。目前，人们已发展了许多立体选择性构建该类结构的方法，包括Prins环化、杂Diels-Alder反应和分子内亲核共轭加成等。在这些已经建立的方法中，对映选择性的控制通常集中在共轭加成或烯胺/亚胺中间体的活化阶段，这两种策略也广泛地用于天然产物的全合成中。美国西北大学化学系的Karl Scheidt课题组长期致力于天然产物全合成及生物活性小分子的研究。最近，他们报道了在构建多取代四氢吡喃方面的新进展，首次实现了非官能化醚类底物的对映选择性的交叉脱氢偶联反应（cross-dehydrogenative coupling，CDC）。反应过程中涉及亲核试剂的原位Lewis酸活化和瞬态氧鎓亲电试剂的形成，除了合成简单的分子，还可用于构建复杂天然产物分子中的四氢吡喃结构。相关工作发表在J. Am. Chem. Soc. 上。

图1. CDC的基本概念和本文工作的设计思路。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

对于一般的CDC反应，亲核试剂和亲电试剂在氧化条件下消除一分子氢气实现偶联过程。该类反应具有原料简单易得、反应形式多样等特点。尽管在过去的十年里，人们已发展了对映选择性的CDC反应，但大多数利用亚胺作为亲电试剂，氧鎓离子作为亲电试剂的例子十分少见。其主要的挑战在于如何将形成氧鎓离子的强氧化性条件和立体选择性地活化亲核试剂的催化体系整合在一起促使反应发生，同时实现瞬态高活性氧鎓离子的立体选择性控制。作者在该工作中实现了β-酮酯的对映选择性CDC反应，将手性的Lewis酸和相应的氧化剂很好地结合，以高产率和对映选择性构建了取代的四氢吡喃结构。

作者首先以β-酮酯1a作为模板底物对反应条件进行了筛选，最终以10 mol%的L3-Cu(OTf)2作为催化剂，DDQ作为氧化剂，反应在CH2Cl2中-70 ℃的条件下进行12 h，能以83%的收率和95:5的er值得到目标产物2a，并通过X射线单晶衍射分析确定了其结构和立体化学。

图2. 反应条件的筛选。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

有了最佳反应条件，作者对底物的适用范围进行考察。β-酮酯中的R基可以是取代的苯乙烯基或者苯基，苯环上可以修饰烷基、烷氧基和卤素等，苯环也可以换作萘环、吲哚或者噻吩等，不同取代基均表现出良好的官能团兼容性，十几种底物也都取得了良好的产率和优秀的对映选择性。

图3. 底物适用性的考察。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

除此之外，作者还对发展的CDC反应做进一步拓展。他们将β-酮酯底物换作乙酸烯醇酯，从化合物3出发，反应在标准条件下，也能以68%的收率得到四氢吡喃产物4。他们还设计了分子间的反应过程，从乙酰乙酸甲酯和肉桂基醚类化合物出发，反应在标准条件下形成偶联中间体5。作者试图分离物5，但没有成功，5进一步发生β-消除反应得到不饱和酮酯化合物6。另外，当在β-酮酯的α-位引入甲基时，反应在同样的条件下，也能以良好的产率和立体选择性得到四氢吡喃结构，同时还构建了新的季碳中心。

图4. CDC反应的进一步拓展。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

作者还提出了该CDC反应的过渡态模型，氧化底物通过双齿螯合作用与Cu(II)中心络合，L3•Cu(II)络合物庞大的叔丁基基团屏蔽了结合底物（Si面）的顶面，瞬态氧鎓离子从底物的Re面靠近。反应过程中，金属键合的烯醇式中间体通过假椅式构象进攻氧鎓离子的Re面，得到C1'位具有S构型的产物2a，与实验观察到的立体化学一致。

图5. CDC反应的立体化学模型。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

作者还尝试了将产物四氢吡喃-4-酮2a进行一系列的衍生化，2a在高温下消除酯基得到化合物4，羰基α位发生甲基化可以引入季碳中心，得到化合物7。2a和7分别还原酮羰基得到8和9，LiAlH4条件下还原7则得到二醇化合物10。7可以在Pd催化下以O2作为氧化剂，进一步氧化得到α,β-不饱和化合物11。化合物11可以通过Michael加成在6位引入不同的官能团，这些转化都具有良好的产率和优秀的非对映选择性。

图6. CDC反应产物的衍生化。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

最后，作者还尝试了光氧化还原条件下的CDC反应，他们从β-酮酯底物1a出发，在Sc(OTf)3的作用下，以Ir[dF(CF3)ppy]2(dtbbpy)PF6作为光氧化还原催化剂，并通过蓝色LED照射，反应能以90%的优秀产率得到消旋的化合物2a，非对映选择性高达20:1，目前的光氧化还原条件还不能与各种手性催化剂兼容，不能保证反应的对映选择性。

图7. 光诱导的CDC反应。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

总结

Karl Scheidt课题组发展了手性Lewis酸催化β-酮酯的分子内交叉脱氢偶联（CDC）反应。该反应利用非官能化的起始原料，以优异的收率和立体选择性得到了手性2-取代的四氢吡喃，反应条件温和，产物还可以进行多样性衍生化。作者还将继续拓展底物的适用范围，并研究可见光诱导的不对称CDC反应。可以预见，CDC反应一定会以更温和的条件和更好的底物适用性将在合成中得到更多的应用。