Chem. Eur. J. :新型三氟乙烯基硫鎓盐试剂:用于安插1,1,2-三氟亚乙基到多种杂环化合物

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在药物设计以及药物发现中,候选药物分子中特定位点的氢原子时常被作为其生物等排体(Bioisostere)的氟原子替换。氟的引入不仅可以增加小分子药物的亲脂性以提升药物分子在生物体内的渗透性,还可以增强药物分子的代谢稳定性以提高其药物代谢动力学特性。除此之外,通过氟化物的邻位交叉效应,氟原子的引入还能够被用作于调控分子的空间构型。基于氟化学在药物发现所带来的巨大潜力,数量众多的氟化试剂在近年来被发现,这些试剂或是在分子的合成过程中嵌入带有氟的片段,或是对分子进行后期修饰。截至目前,多种多样的氟化官能团的引入策略已经被报道,但鲜有关于1,2-亚乙基结构的氟化策略,尽管该结构普遍存在于多种FDA批准药物以及潜在的候选药物之中。


德国哥廷根大学有机与生物分子化学研究所的M. Alcarazo教授团队长期以来致力于硫鎓盐作为转移试剂的各项研究,近年来,该团队通过硫鎓盐实现了多种关键官能团(如氰基、炔基以及芳基等)的一步转化。近期,该团队报道了一种新型硫鎓盐试剂——三氟乙烯基硫鎓盐,用于安插1,1,2-三氟亚乙基到多种杂环化合物。



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三氟乙烯基硫鎓盐通过类似于梅本试剂(Umemoto reagent)的方式进行制备并提纯,但三氟乙烯基硫鎓盐(1)在空气下会缓慢分解,给提纯与保存带来了问题。鉴于此,作者选择将该试剂通过一锅合成法的方式直接用于下一步的合成。作者发现,该硫鎓盐能够与各种不同的醇类及酚类化合物在温和的条件下进行迈克尔加成而得到三氟代烷基硫鎓盐。该反应对多种不同的官能团具有良好的兼容性,并能直接作用于多种天然产物及市售药物分子,如喹硫平与奥培米芬。

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随后,作者对通过上述方法所获得多氟取代烷基硫鎓盐的反应性进行了探索。该硫鎓盐可通过光催化的方式产生自由基,并与多种不同的杂环化合物反应,某些特定的自由基也可以通过分子内成环而生成三氟代的异色烷。除了自由基反应,该硫鎓盐也能够直接与多种硫酚进行简单的亲核取代反应。部分反应结果如下图所示:

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为了探究1,1,2三氟亚乙基片段的引入对分子整体构象的影响,哥廷根大学物理化学研究所的R. Mata教授团队通过DFT计算对部分所得到的多氟取代烷基硫鎓盐以及后续的催化反应产物进行了构象分析,并与X射线单晶衍射实验所得到的几何数据进行了比较。

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这项工作充分利用了硫鎓盐的反应多样性,为在复杂的类药物结构中安插1,1,2-三氟亚乙基提供了解决方案。

文信息

5-(Trifluorovinyl)dibenzothiophenium Triflate: Introducing the 1,1,2-Trifluoroethylene Tether in Drug-Like Structures

Zeyu Feng, Xavier Marset, Jaime Tostado, Johannes Kircher, Zhijie She, Christopher Golz, Ricardo A Mata, Martin Simon, Manuel Alcarazo


Chemistry – A European Journal

DOI: 10.1002/chem.202203966




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