靶向蛋白降解技术主要是利用细胞内天然存在的两大蛋白降解系统，即泛素化-蛋白酶体系统与溶酶体降解途径，来实现对疾病相关蛋白的特异、高效降解，从而达到疾病治疗的效果。溶酶体降解技术（LYTACs）能够实现细胞表面膜蛋白和胞外蛋白的降解，但是目前基于低聚糖和抗体的LYTACs化学合成步骤复杂，此外抗体还存在免疫原性、分子量大等缺点。如何实现合成步骤简单，组织特异性降解靶蛋白，是LYTACs降解靶向蛋白技术亟需解决的问题！

近日，厦门大学的朱志教授提出基于核酸适体和寡糖的双功能溶酶体靶向嵌合体Apt-LYTACs，实现组织特异性的胞外蛋白和膜蛋白降解。所设计的嵌合体将与细胞表面ASGPR结合的三聚乙酰半乳糖胺（GalNAc），通过DNA固相化学合成的方式修饰到识别靶蛋白的核酸适体序列末端。当两个部分分别和相应的靶标结合之后，靶蛋白被带入到溶酶体中，实现靶蛋白的降解。

作者首先合成了一条非适体的DNA序列，并在其5’端和3’端分别修饰GalNAc和生物素。通过流式和共聚焦实验表征了嵌合体可实现荧光修饰的链霉亲和素蛋白（SA-488）的组织特异性内吞，并且进入细胞的SA-488有一部分被运送到了溶酶体中。

接着，作者合成了含血小板衍生因子（PDGF）核酸适体的嵌合体，通过流式和共聚焦实验验证了嵌合体可实现阳性细胞HepG2内吞PDGF。并且，通过蛋白印迹实验（WB）验证了内吞进入细胞的PDGF发生了降解。此外，加入溶酶体抑制剂巴夫洛梅素A1，可观察到降解受到抑制，表明这种降解途径是溶酶体依赖的。

最后，作者合成了含膜蛋白酪蛋白激酶7（PTK7）核酸适体的嵌合体，通过流式和WB实验验证了嵌合体可实现阳性细胞HepG2表面PTK7的降解。而对于只表达PTK7不表达ASGPR的阴性细胞SW480，不存在PTK7的表达减少。

该工作首次提出基于核酸适体和寡糖的双功能溶酶体靶向嵌合体，实现组织特异性的胞外蛋白和膜蛋白的降解，为靶向蛋白降解提供了一种新策略。