介绍的文章是最近发表在JACS上的Multistate Redox-Switchable Ion Transport Using Chalcogen-Bonding Anionophore，文章的通讯作者是牛津大学的Matthew J. Langton。
生物系统中带电物种的精确调节涉及许多生理过程，离子失衡会严重损害生理功能。通过次级作用调控离子传输，离子载体可作为一种与离子调控失调相关疾病的潜在治疗手段。基于此，目前存在一个巨大的合成阴离子受体库，具有广泛的离子范围和拓扑结构，能够促进一系列生物相关阴离子的膜运输。 从临床角度来看，开发出可控的阴离子运输系统是非常有必要的。光开关系统已显示出较好的前景，通过光诱导异构化调节阴离子结合行为可以有效地开关阴离子运输。另一类潜在的可控的阴离子运输策略是开发对靶细胞内在生理环境有反应的阴离子载体。考虑到癌细胞的快速增殖通常伴随着细胞内活性氧(ROS)和谷胱甘肽(GSH)浓度的显著增加，设计能够通过可逆氧化还原反应调控阴离子运输的系统可能是靶向化疗的有力策略。 硫键(ChB)，是指硫族原子和Lewis碱之间的非共价相互作用，最近在溶液相阴离子识别领域脱颖而出。它不仅经常表现出强亲和力，而且与传统相互作用的选择性也有所不同。最近研究表明，ChB的阴离子结合力与其Lewis酸局部电子环境高度敏感，可以通过不同取代基和氧化态进行调节。这一特性以及硫族原子的氧化还原可逆性可提供一个独特的氧化还原响应的阴离子载体平台。 在此，作者报告了第一个多氧化态的跨膜阴离子载体。作者合成了一系列二芳基ChB受体，证明了它们的跨膜阴离子转运能力受到硫族原子氧化态的强烈影响，对应于多个ON和OFF状态。重要的是，通过在Te(VI)， Te(IV)和Te(II)状态之间转换的还原或氧化反应，可以在膜中原位在ON和OFF运输状态之间可逆切换(图1)。 为了实现氧化还原可调的阴离子转运系统，必须满足两个主要标准。首先，在价态之间转换时，必须充分调节ChB供体阴离子结合力，以调节阴离子载体性能。其次，相关的氧化还原过程不得损害系统的化学完整性，从而促进状态之间的可逆循环。因此，作者开发了二芳基(Ar = Ph, 3,5-双(三氟甲基)苯基)硫族(Ch = Se和Te)化合物（图1），其中连续的氧化反应可提供相应的Ar2ChO和Ar2ChO2物种，分别为Ch(IV)和Ch(VI)中心。根据设想，除了芳基吸电子取代基增加中心的亲电性外，Ar2ChO的形式相对于Ar2Ch将显著提高ChB供体的作用力，从而提高阴离子运输能力。Ar2ChO2尽管表面上增加了Ch中心的亲电性，但此时Ch中心的sigma-hole不可接近，因此运输离子能力下降。重要的是，这些碲物种之间的氧化还原循环具有高水平的化学保真度和可逆性。 作者首先合成了二芳基Se和Te化合物，之后使用不同的氧化剂氧化得到了Se(IV)、Te(IV)和Te(VI)化合物（图2），Se(VI)化合物由于氧化性太强，未能合成。作者测定了2-Te2CF3和2-Se2CF3的固体结构，结果显示其中含有明显的Te···O作用，Se···O作用则较少。 接着作者研究了这些化合物与氯离子之间的相互作用。作者在化合物溶液中逐步滴定氯离子，观察芳基氢的核磁共振化学位移变化，从而得出结合常数Ka。2-Te2CF3的Ka为935 M-1而2-TePh为197 M-1，这与取代基的吸电子效应一致。此外，1-Te、2-Se以及1-Se都未体现出可测量的与氯离子的亲和性。图3. Te(VI)， Te(IV)和Te(II)之间的转化反应 作者模拟了体内的氧化还原环境（图3）。通过控制DTT的量可以实现Te(VI)， Te(IV)和Te(II)的转化，过氧化氢也可以将Te(II)氧化为Te(IV)。Se化合物虽然也能实现还原，但是过氧化氢无法氧化Se(II)到Se(IV)。 作者之后测定了阴离子的跨膜转运活性。以8-羟基-1,3,6-三磺酸盐(HPTS)为载体，在HEPES缓冲至pH 7.0的NaCl溶液中，测定了这些阴离子在1-棕榈酰-2-油酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱单层状大囊泡(POPC LUVs，脂质浓度31 μM)的负离子转运活性。通过添加碱脉冲在膜上施加pH梯度，阴离子团通过跨膜离子转运消散pH梯度的能力即可体现转运活性。 结果表明2-Te2CF3具有很强的转运活性，而1-Te2CF3和3-Te2CF3活性较低（图4）。在加入DTT还原时，2-Te2CF3的活性降低，并且与加入DTT的当量和速率相关（图5a, b）。同样，在加入R-OOH氧化剂时，1-Te2CF3转运活性有明显的提高（图5c）。图5. 加入氧化还原试剂时Te2CF3转运活性变化 作者随后还通过加入不同当量DTT的方式，实现了阴离子转运的开关，并且证明其具有可控性（图6）。图6. 加入DTT调节Te2CF3的转运活性，实现可控开关 综上所述，作者利用硫键相互作用，开发了一种Te中心的载体分子，证明了其跨膜阴离子转运能力受到氧化态的强烈影响。该载体通过在Te(VI)， Te(IV)和Te(II)状态之间转换，可以于膜中原位地在ON和OFF运输状态之间可逆切换。DOI: 10.1021/jacs.2c12892Link: https://doi.org/10.1021/jacs.2c12892
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