抗体偶联药物（Antibody-Drug Conjugate, ADC）已经成为肿瘤精准治疗领域最炙手可热的方向之一。截至 2026 年，全球已有 16 款 ADC 获批上市，临床在研项目超过 300 个，涵盖 HER2、HER3、Trop-2、CLDN18.2、CD20、CD33、CD30、BCMA、Nectin-4 等众多靶点。

但在 ADC 的"抗体-连接子-细胞毒载荷"三件套里，真正决定每个项目成败的，往往是 连接子（Linker）和小分子载荷（Payload）的合成能力。今天我们从研究端视角，聊聊定制合成如何支撑 ADC 偶联试验。

一、一个 ADC 分子里，定制合成要解决什么？

以经典的 cysteine 偶联 ADC 为例，完整的化学结构包括：

[抗体 mAb]
    |
    SH (Cys)  ← 部分还原
    |
    [Maleimide linker]  ← 连接子
    |
    [PEG / 烷基 / 可裂解 spacer]  ← 间隔臂
    |
    [Payload，如 MMAE / DXd / SN-38 / PBD]  ← 细胞毒载荷
    |
[Dar 平均 3.4 / 7.6 / 10]  ← 药物-抗体比（DAR）

每一个方括号里的化学实体，背后都可能涉及定制合成：

• Maleimide linker（如 SMCC、SPDB、Mc-Val-Cit-PABC 等）——多步有机合成，含可裂解二肽

• 可降解间隔臂（如 Val-Cit-PABC、GGFG、Ala-Ala）——固相合成或多肽液相合成

• Payload 衍生物（如 MMAE 的 Mc-Val-Cit-PABC 衍生物、Dxd 的 exatecan 衍生物）——复杂天然产物结构修饰

• 新型 linker 骨架（含新型酶响应位点、可逆共价连接子、亲水性 PEG 化 linker）

二、为什么 ADC 偶联试验必须依赖定制合成？

公开目录能买到的 ADC linker / payload 终产物其实不多，而且价格昂贵。课题组在以下场景几乎都会用到定制合成：

本质上是把"商业目录覆盖不到的结构灵活性"补齐。

三、典型 ADC linker 系列解读

下面是几种在定制合成中频繁出现的 linker 类型：

1. Mc-Val-Cit-PABC-MMAE 系列

经典的可裂解组织蛋白酶 B 响应 linker。MMAE 通过 PABC 自降解间隔臂与抗体连接，进入肿瘤细胞后溶酶体组织蛋白酶切割 Val-Cit 二肽，释放 MMAE。

2. 含二硫键的可还原 linker

如 SPDB、SPP，在细胞内还原性环境下二硫键断裂释放 payload。早期 Kadcyla 即采用此类设计。

3. PEG 化亲水 linker

为改善 ADC 的 PK 性质（降低聚集、提升体内暴露），在 linker 中引入 PEG 链（PEG2、PEG4、PEG8）。

4. 含点击化学位点的 linker

含叠氮 / 炔基 / 二苯并环辛炔（DBCO）的 linker，可在温和条件下与抗体偶联，便于模块化构建 ADC 库。

四、定制合成服务要点

在评估 ADC linker / payload 定制合成服务商时，课题组通常关注几个关键点：

1. 路线设计的经验：同样的目标分子，路线不同可能影响 5 步反应的成本与产率

2. 中间体克级制备能力：ADC linker 通常需要分批交付，每批毫克到克级

3. 纯化与分析能力：HPLC ≥95% 纯度是底线，质谱和 NMR 表征要齐全

4. 含特殊结构的合成经验：多肽间隔臂、含氟 linker、可逆共价 linker、亲水 PEG 链等

5. 稳定性研究支持：ADC linker 在水相、加热、不同 pH 下的稳定性数据

纳孚生物在 ADC linker 系列、payload 衍生物、可降解间隔臂、多肽 spacer 上提供配套定制能力。从最简单的 PEG-马来酰亚胺，到含二肽/四肽的可裂解 spacer，再到含特殊官能团的复杂 linker，都能根据课题组的结构需求灵活设计路线。已为多家高校药学院、CRO 公司、抗体药企交付过 ADC 偶联试验用 linker 中间体，欢迎有需要的项目组联系评估方案。

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