2026 年，PROTAC 迎来了商业化元年的同时，Linker 化学也在加速分化。短刚性二炔、自组装六聚体纳米 PROTAC、无接头设计、大环化、三价 PROTAC——五条新路线同时被点亮。本文系统梳理 2026 年 PROTAC Linker 化学的五大新范式，并讨论它们对上游定制合成的需求变化。

一、为什么 Linker 突然成了焦点？

PROTAC（Proteolysis Targeting Chimera）由三个模块组成：

• 靶蛋白配体（warhead）：识别目标蛋白；

• E3 连接酶配体：招募 CRBN / VHL 等泛素连接酶；

• Linker：连接两个配体，决定三元复合物的几何与稳定性。

传统观点认为 Linker 越"宽容"越好——长 PEG 链、烷基链都可以，因此 ARV-110、ARV-471 等早期临床分子都是柔性长链。但近两年学界意识到：

• 长链 Linker 让三元复合物出现太多可能构象，有效浓度被分散；

• 柔性链增加分子量，口服生物利用度下降；

• 不同靶蛋白 / 不同 E3 配体对 Linker 长度、刚性、亲脂性的需求差异极大，靠经验筛选代价昂贵。

于是 Linker 的"理性设计"成为 2026 年 PROTAC 化学最活跃的方向。

二、范式 1：短刚性二炔 Linker（4 原子跨度）

2026 年 4 月，爱丁堡大学 Hulme 课题组在 RSC Chemical Biology 报道了一种仅 4 原子的二炔（diyne）Linker，用于 BRD4 降解剂开发。

• 构象自由度被压到最低，三元复合物被锁在接近生物活性的构象；

• 生成的降解剂达到低纳摩尔活性；

• 二炔基团具有拉曼活性，可通过受激拉曼散射（SRS）显微镜实现 PROTAC 胞内摄取的无标记可视化——长期困扰 PROTAC 研究的"细胞内到底进了多少药"问题被巧妙化解。

三、范式 2：自组装六聚体纳米 PROTAC

国家纳米科学中心王浩团队 2025 年 11 月在 Angewandte Chemie 提出的桶状六聚体自组装 Linker：

• 空间自适应：Linker 不再是固定长度的"绳子"，而是可以根据 POI 与 E3 的距离自主调节的智能结构；

• 广谱降解能力：可降解 22、55、68 kDa 等不同分子量的蛋白；

• 降解效率高达 99%；

• 血浆稳定性较线性 Linker 提升 48 倍。

这一设计把 Linker 从"被动的连接器"变成了"主动的构象调节器"，是 2026 年 PROTAC 化学最具想象力的进展之一。

四、范式 3：无接头 AATac 系列

南方科技大学饶海团队 2025 年 5 月在 Nature Communications 的工作更进一步——直接证明 Linker 并非 PROTAC 的必需特征。

• 基于单氨基酸降解信号的 AATac（Pro-BA） 系列；

• 在降解 EML4-ALK、抑制肺癌细胞方面优于带 Linker 的版本；

• 具备口服可行性。

无接头设计挑战了"Linker 必不可少"的教条，为更小、更高效的降解剂开辟了新路径。

五、范式 4：大环化与三价 PROTAC

2026 年 Nature Protocols 报道了 Ciulli 课题组的 macroPROTAC-1 与 SIM1 合成方案：

• macroPROTAC-1：通过大环约束把 PROTAC 锁在生物活性构象，减少非活性构象的熵损耗；

• SIM1：在双功能 PROTAC 基础上增加第三个结合模块，提升靶蛋白亲和力与协同性；

• 两者相较经典双功能 MZ1，均展现增强的泛素化、更快的降解动力学和更高的亚型选择性。

六、范式 5：双靶 / 多靶 PROTAC

2026 年 7 月 Journal of Medicinal Chemistry 报道了 V-12c——同时降解 ERα 和 HDAC6 的双靶 PROTAC：

• 一石二鸟：单一分子同时降解两个靶蛋白；

• ERα 降解：克服内分泌耐药；

• HDAC6 降解：调控肿瘤表观遗传与蛋白稳态；

• 在他莫昔芬耐药乳腺癌模型中展现显著抗肿瘤活性。

双靶 PROTAC 对 Linker 提出了更高要求——必须同时适配两个靶蛋白结合口袋与 E3 之间的几何关系。

七、五大范式对定制合成的需求矩阵

八、纳孚生物在 PROTAC 定制合成上的能力

纳孚生物在 PROTAC 相关配体和连接子定制合成方面积累了丰富项目经验：

• E3 配体：CRBN（来那度胺 / 泊马度胺衍生物）、VHL 配体、IAP 配体；

• 靶蛋白配体：按客户需求定制合成各类激酶抑制剂、溴域配体等；

• Linker 库：PEGₙ（n=1–12）、烷基链、刚性 Linker（炔基、芳环）、功能性 Linker（DBCO、TCO、生物素、荧光）；

• 完整 PROTAC 分子：从 mg 到 g 级全流程合成；

• 质控标准：HPLC ≥95%，¹H NMR + HRMS 全覆盖。

九、写在最后

Linker 化学的"范式分化"，意味着 PROTAC 的合成不再是"接一段 PEG"那么简单。每一个新范式背后，都是一整套新中间体、新反应、新质控。对高校和 Biotech 课题组来说，找到一个能在小批量、多品类上稳定交付的化学合作方，比找到一个"什么都能做"的供应商更现实。

如果你正在做 PROTAC 相关研究，需要 CRBN / VHL 配体、定制 Linker、或者完整 PROTAC 分子的合成服务，欢迎联系纳孚生物。

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