2026年，Arvinas 与 Pfizer 联合开发的口服雌激素受体降解剂 vepdegestrant（商品名 Veppanu） 获 FDA 批准，用于雌激素受体阳性、HER2 阴性、ESR1 突变的晚期乳腺癌患者。这是首个获批的 PROTAC 蛋白降解剂，被视为"诱导邻近（induced proximity）"治疗理念的关键临床验证。Nature Medicine 于 2026 年 9 月初对此进行了专题梳理。

一、里程碑数据：疾病进展或死亡风险降低43%

在 3 期临床研究中，vepdegestrant 与氟维司群相比显著改善无进展生存期（PFS），疾病进展或死亡风险降低 43%。其获批人群为 ESR1 突变的 ER+/HER2- 晚期乳腺癌——明确分子分型、明确耐药背景，这也提示 PROTAC 的临床价值将率先在"靶点依赖明确、耐药机制清晰"的适应证中兑现。

二、PROTAC 的设计哲学：摧毁，而非抑制

与传统小分子抑制剂"占据活性位点"不同，PROTAC 是双功能分子：一端识别靶蛋白，另一端招募 E3 泛素连接酶（如 CRBN、VHL），诱导形成三元复合物，使靶蛋白被泛素化后经蛋白酶体途径降解。这一"事件驱动"机制带来催化式的作用模式与降解靶点（而非抑制靶点）的能力。

Nature Medicine 报道指出，目前已有 30 多个 PROTAC 疗法进入临床试验，重点方向包括：

• 前列腺癌：BMS 的雄激素受体降解剂 gridegalutamide 正开展转移性去势抵抗性前列腺癌 3 期研究；

• 血液系统恶性肿瘤：BeOne Medicines 的 BGB-16673 正在 3 期研究中瞄准 B 细胞恶性肿瘤的耐药突变。

三、诱导邻近的"新分支"：分子胶与 RIPTAC

诱导邻近并不止于 PROTAC：

• 分子胶（Molecular Glue）：促使原本不相互作用的蛋白结合，BMS 的 mezigdomide 正用于难治性多发性骨髓瘤；

• RIPTAC：Halda Therapeutics 的平台利用肿瘤细胞中特定蛋白的异常高水平，诱导形成"致死性"蛋白互作；Johnson & Johnson 已于 2025 年以 30.5 亿美元收购 Halda，先导资产进入前列腺癌早期临床。

Craig Crews 二十多年前提出"药物可以摧毁而非单纯抑制蛋白"的设想，如今完成了从概念、公司（Arvinas、Halda）到获批产品的闭环。

四、上游化学供应链的机会窗口

PROTAC 分子结构复杂：分子量大、合成步骤长、常含手性中心与刚性连接子，对上游砌块与定制合成的工艺能力提出显著高于传统小分子的要求。行业数据显示，随着 PROTAC 管线密集推进（全球约 45 个在研管线，适应证从肿瘤向自身免疫病扩展），PROTAC 连接子砌块需求年增长预计达 30-40%。

纳孚生物在这一趋势中可为客户提供的支持包括：

• Linker 砌块定制：PEG 系列、烷基链、刚性连接子及含官能团衍生物的按需合成；

• E3 配体相关中间体：VHL 配体片段、CRBN 配体衍生物的定制与修饰；

• 毫克至公斤级交付能力：配套 HPLC-MS 质控与完整分析报告，支持从苗头化合物到体内实验的用料衔接。

从机制概念到获批产品，蛋白降解领域正进入"管线放量"阶段。无论您的团队在筛选新靶点、优化三元复合物，还是需要稳定的砌块供应，欢迎与纳孚生物交流合成方案。

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