阿克他汀的城堡合成

从亚洲枸杞（Manispermum dauricum）分离的复杂四环生物碱（ - ） - 阿克他汀3显示出选择性T细胞毒性。两个相邻的循环全碳季的中心3提供了一个特别的挑战。杨百翰大学的史蒂芬L.城堡解决（J.化学会志。2009，131，6674. DOI：10.1021 / ja9024403）此问题通过实现对映体纯底物对映体选择性净共轭烯丙基化1，得到2具有高diastereocontrol 。

起始偶联伴侣（有机化学快报。 2006，8，3757， DOI：10.1021 / ol0613564 ; 有机化学快报。 2007，9，4033， DOI：10.1021 / ol701757f），用于合成分别Weinreb酰胺4，在几个步骤来制备由2,3-二甲氧基苯酚和非对映异构和对映体纯的环戊烯基碘5，通过环戊二烯的单线态氧化然后酶水解制备。通过Knochel方案进行5的金属转移，将得到的有机金属加成4和对映选择性（因此非对映选择性）还原所得的酮，得到醇6。安装环状卤代立体中心的方法尚未完善。将烯丙基醇暴露于甲磺酰氯，得到氯化物7，其具有绝对构型的反转。值得注意的是，这种氯化中心在没有受到干扰的情况下进行了剩余的合成。

合成3的中心步骤是7至 8的螺环化。最初，碘原子取代产生芳基。加入到环戊烯中的自由基的非对映选择性由相邻的甲硅烷氧基决定。如此产生的α-酮基与Et ₃ Al 反应，得到被氧杂氮丙啶氧化成α-酮醇的物质，同样具有显着的非对映控制。

环己烯酮1中的共轭添加失败，因此开发了另一种策略，酮的非对映选择性1,2-烯丙基化，然后是氧 - Cope重排。的手性中心1是从环己羰基远，也不能用来控制添加的面部选择性。幸运的是，化学计量的对映体纯的Nakamura试剂优先将烯丙基基团递送到酮1的一个面上，得到9。随后σ重排建立的非常拥挤第二季中心2，然后用显着的设施进行，在0℃下进行1小时。

氧化裂解成醛，然后还原胺化得到10，看起来好像它可以准备用于二级氯化物的分子内置换。尽管如此，路易斯酸介导的电离随后环化顺利进行，以建立天然产物的第四环。然后氧化态调整完成（ - ） - Acutumine（3）的合成。

面部选择性烯丙基化，然后是氧 - Cope重排（1 → 2），这是本文介绍的方法的一个亮点，将在靶向合成中具有许多应用。