皮质抑素A,J,K和L的全合成

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皮质抑素A,J,K和L的全合成

迈尔斯

AN Flyer,C。Si,AG Myers,Nat。化学。 20102,886-892。

DOI: 10.1038 / nchem.794

Cortistatin是像platensimycin这样的目标之一,在过去的几年里吸引了几乎不健康的合成欲望,之前有三次出现在这些网页中(Baran, Nicolaou, Shair)。两者的原因是相同的 - 两者都具有显着的生物学特征,并且两者都具有挑战性的复杂性。然而,现在两者都是我称之为成熟的目标 - 因为已经尝试了最好的断开连接,并且在大多数路线中都存在不可避免的方法。然而,这并不意味着科学已经结束 - 现在是时候将化学精炼到第n 个了学位,并允许最大的灵活性。而且这或多或少都是安迪·迈尔斯在这里所发生的事情 - 由一个共同的中间人组成的四个家庭成员 - 5 - 如下所示。

迈尔斯到5号的路线是关于7个成员B环的构建 - 使用复分解关闭它,以及金属耦合来构建非环状中间体。这留下了相对简单的A环中间体,以及更复杂的C,D环片段。迈尔斯没有将这种化合物带回到奥尔德里奇的瓶子里,而是开始使用含有大部分复杂性的文献化合物。敏锐的有机催化剂可能会认识到这种化合物在 Hajos-Parrish enedione中的传统,需要几个步骤来进行阐述。我真的很喜欢这几个导致耦合组件的步骤 - 在第一步中添加三苯基膦并保护,然后是世界上最小的Wittig耦合在第二。第三步是我甚至不知道在一个步骤中可能实现的 - 伴随的脱保护/三螺旋序列。很有意思!

正如我所说,这个三氟甲磺酸酯与A环片段偶联,并且具有环外烯烃的 RCM提供了七元环。环氧化作用安装了我的下一个方案中所示的游离羟基,通过相当强制的氢化来处理苯乙烯不饱和度。然后是时候进行氧化环化(也使用,并记入Sarpong),使苯酚脱芳并安装氧桥。需要三个步骤才能达到5 - 首先是非常选择性的氢化硅烷化/还原以减少较少取代的烯烃。NBS溴化 非对映选择性地安装溴,其被所需的叠氮化物取代,产率极高。然而,酮的还原更成问题,因为典型的底物控制方法是非选择性的,或倾向于错误的非对映异构体。然而, CBS减少了诀窍。

从这个中级迈尔斯继续制作四个Cortistatins - 两个第一次。我不会详细介绍。但是,我总结了下面的路线效率 - 并且很难不被他的路线的灵活性所打动。好东西,还有必读的纸!


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