Rychnovsky合成Leucascandrolide A

从钙质海绵L. caveolata中分离的大内酯leucascandrolide A（4）具有细胞毒性和抗真菌活性。在合成中的关键步骤4报道的（有机化学杂志。2007年， 72，5784。 DOI：10.1021 / jo070901r）由加州尔湾大学的斯科特D. Rychnovsky，是醛的立体选择性缩合1与烯丙基乙烯基醚 2得3。

由巴豆基加成产物5组装 1的环醚。串联Ru催化的复分解/氢化将5转化为内酯6。将6还原为乳醇，然后通过活化，乙酸酯得到7，轴向选择性缩合，其中烯醇醚8递送烯酮9。非对映选择性Itsuno-Corey减少9，然后保护基团交换和氧化，然后得到1，含有八个leucascandrolide A的立体中心中的四个（4）。

乙烯基醚2易于由相应的高烯丙基醇制备。1与2的缩合涉及醛的路易斯酸活化，将所得的碳阳离子加成到乙烯基醚中，并通过溴离子捕获而环化。在这个过程中，八个立体中心中的另外四个被组装起来。其中三个中心是在反应过程中形成的。虽然立体控制并不完美，但路线非常简洁，因此可以制备实用量的非对映异构体纯的3。

为了完成合成，将3的仲醇甲基化。伯醇的选择性脱硅，然后氧化和脱甲硅基化，然后为Mitsunobu大环内酯化奠定了基础。Mitsunobu反应中的中间体使得内酯化可以在二级中心的绝对构型的反转或保留进行。虽然通常使用的Ph ₃ P使内酯具有保留的绝对构型，但Bu ₃ P导致清洁反转。

最后的挑战是建立侧链的（Z）烯烃。这是使用Toru协议完成的。二次溴化物与Cs盐12的偶联继续进行绝对构型的反转，得到13。强酸的羧酸盐不具有足够的亲核性以取代溴化物。的羟醛缩合13 与醛14，得到非对映体，其中暴露到的MsCl在吡啶的递送所需的混合物（ż）烯烃4。