N-无取代烷基腙的环丙烷化

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环丙烷片段是药物研发中常用到的结构,2010-2018年FDA批准的药物中就有18个含有环丙烷,由于其刚性和代谢稳定性,环丙烷片段已成为药物化学中的优势支架。通过烯烃与一碳合成子构建环丙烷是制备环丙烷的重要方法,如CH₂N₂形成卡宾的环丙烷化、类卡宾的Simmons-Smith环丙烷化、硫叶立德的Corey-Chaykovsky 环丙烷化等,这些反应中一碳合成子带有的取代基并不多,而带有吸电子基的醛酮与对甲苯磺酰肼生成的腙,在碱性条件下生成重氮化合物,再与α, β-不饱和烯烃通过MIRC (Michael-induced-ring-closure) 反应也可以进行环丙化,该方法中一碳合成子的取代基可有多种选择,可制备多取代环丙烷,是对前面方法的有益补充。

该方法中,如果重氮化合物未连接吸电子基做为稳定基团,则重氮化合物非常不稳定,不方便使用。近期Charette小组进一步发展了该方法:没有吸电子基连接醛酮与肼生成的N-无取代腙,可被PhIO现场氧化为活性烷基重氮化合物,再与α, β-不饱和烯烃发生MIRC 反应,得到相应的环丙烷产物。该方法操作简便,溶剂EtOAc、CH₂Cl₂无需特别处理,反应在中性条件下进行,空气气氛下也不受影响,可适用于多种底物,具体条件为:把腙(1.5 eq.)的EtOAc或CH₂Cl₂溶液通过进样泵注入底物和PhIO (1.5 eq.)的溶液中(66 uL/min),室温反应即可(Chem. Sci2019,10, 3802 - 3806)。

α, β-不饱和烯烃底物中的吸电子基可以是酯基、氰基或酮羰基,烯烃可以为链状烯烃或者是环内烯烃,1,1-二取代的末端烯烃反应收率优秀(3a-10a),三取代的烯烃反应收率略有降低(12a-17a),而只有一个取代基的烯烃反应收率较低(11a),主要得到吡唑化合物。未共轭的烯烃不发生反应(17a)。

对称结构的()烷基酮形成的腙反应收率优秀(3,8b-k),不对称酮的环化收率不错,但非对映选择性不高,(杂)芳基酮的非对映选择性略好,底物中的OTBS、孤立烯烃、缩酮结构不影响反应(3m3n3g),芳香醛底物的反应结果也很好(8p)

参考文献:
Emmanuelle M. D. Allouche, Andr´e B. Charette*, Non-stabilized diazoalkane synthesis via the oxidation of free hydrazones by iodosylbenzene and application in in situ MIRC cyclopropanationChem. Sci2019,10, 3802 - 3806.


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