甲基化在药物修饰和药物发现中起着重要作用，因为引入甲基可以对候选药物的物理和药理性质产生影响。科学家们因此探索了许多在氮杂环分子上引入甲基的合成策略。近年来，由于具有较好的生物活性，二嗪类和三嗪类化合物的甲基化成为这一领域的研究热点。自1960年Corey等人的里程碑式发现以来，亚砜叶立德与缺电子的π-不饱和化合物（如羰基、亚胺和α,β-不饱和化合物）的分子间亲核加成反应已被广泛应用于活性分子的环氧化、环丙烷化和氮杂环化中。然而，目前仍未有亚胺酰胺基氮杂环化合物直接和选择性烷基化的报道。此外，以往亚砜基鎓盐的反应通常依赖于使用有机溶剂，这会对环境造成不利影响。近日，韩国成均馆大学In Su Kim教授课题组报道了以水作溶剂，亚胺氨基二嗪和三嗪类化合物作为核苷碱类似物与烷基亚砜盐的首例C(sp2)–H烷基化反应（Scheme 1）。该策略条件简单绿色，且底物适用性广。相关研究成果发表在Angew. Chem. Int. Ed.上（DOI: 10.1002/anie.202010958）。
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
起初，作者以吡嗪酮1a与碘化三甲基亚砜为模型底物，对偶联反应条件进行优化（Table 1）。以KOtBu作碱，反应在THF中以43%的收率生成C3-甲基化的吡嗪酮3a（entry 1）。随后经过对溶剂、碱、温度等条件的筛选，作者发现水介质能促进该偶联反应，在KOH的作用下以最佳91%的收率快速得到目标产物3a（entries 2-9）。控制实验表明，KOH用量和反应温度是提高3a收率的关键（entries 10 and 11）。
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在最佳反应条件下，作者考查了吡嗪酮的底物范围（Scheme 2）。多种N-烷基和N-芳基吡嗪酮适用于该体系，以40%-91%收率生成相应的C3-甲基化吡嗪酮3a-3w。该反应具有优异的位点选择性，且兼容多种官能团，如甲氧基、酯基、卤素等。用三烷基亚砜氯化物作为烷基化试剂，能得到相应的3x和3y的产物。Johnson亚砜盐2d和2e也是合适的底物，分别形成环丙基吡嗪酮3z（45%）和甲基化吡嗪酮3a（35%）。
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
接着，作者探索了喹诺酮的适用范围（Scheme 3）。同样地，多种N-烷基和N-芳基喹诺酮与2a顺利偶联得到C3-甲基化的喹诺酮产物5a-5l，收率优异。此外，N-丁基喹诺酮4b也能经乙基化和环丙基化分别得到相应的产物5m和5n。
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氮杂尿嘧啶具有抑制多种微生物的潜力，是药物化学研究的热点。据报道，6-氮杂嘧啶的核糖核苷表现出多种生物学特性，例如抗病毒、抗肿瘤和抗真菌活性。因此，作者也利用该策略实现了6-氮杂嘧啶和6-氮杂尿嘧啶核苷的直接烷基化（Scheme 4）。N,N'-二取代的氮杂尿嘧啶6a与2a-2c顺利进行烷基化得到相应的产物7a-7c，收率良好。三嗪酮和氮杂嘧啶核苷7d-7k也是合适的底物，且兼容羟基和2-吡喃基等官能团。
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
根据氘代实验结果和之前的报道，作者提出了一个合理的反应机理（Scheme 7）。衍生自2a和KOH的亚砜叶立德A与1a的亚胺经过亲核加成得到中间体B。在碱性水溶液条件下，中间体B中氮阴离子经质子化和E2消除自发地生成中间体C和DMSO。最后，C中外部烯烃经质子化得到C3-甲基化吡嗪酮3a。
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
总而言之，作者利用亚砜盐作为烷基化剂首次实现了氮杂环化合物（包括吡嗪酮、喹诺酮和氮杂尿嘧啶）的直接C–H烷基化反应。该偶联反应以水作溶剂，且适用于氮杂嘧啶核苷的选择性甲基化。该合成方法具有条件简单、底物范围广、收率优异、化学选择性好以及对环境友好等特点。
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