Copper-Mediated Decarboxylative Sulfonylation of Arylacetic Acids

with Sodium Sulfinates

 (图片来源：Org. Lett. 2020,22, 7164−7168)

吲哚简介

吲哚是吡咯与苯并联的化合物。吲哚及其同系物和衍生物广泛存在于自然界，主要存在于天然花油，如茉莉花、苦橙花、水仙花、香罗兰等中。例如，吲哚最早是由靛蓝降解而得；吲哚及其同系物也存在于煤焦油内；精油（如茉莉精油等）中也含有吲哚；粪便中含有3-甲基吲哚；许多瓮染料是吲哚的衍生物；动物的一个必需氨基酸色氨酸是吲哚的衍生物；某些生理活性很强的天然物质，如生物碱、植物生长素等，都是吲哚的衍生物。吲哚是一种亚胺，具有弱碱性；杂环的双键一般不发生加成反应；在强酸的作用下可发生二聚合和三聚合作用；在特殊的条件下，能进行芳香亲电取代反应，3位上的氢优先被取代，如用磺酰氯反应，可以得到3-氯吲哚。3位上还可发生多种反应，如形成格氏试剂，与醛缩合，以及发生曼尼希反应等。（内容来源https://baike.baidu.com/item/%E5%90%B2%E5%93%9A/6746563?fr=aladdin）

正文

砜在自然界中无处不在。他们享有特权药物中的官能团，如替硝唑（抗寄生虫药）、氨苯砜（治疗麻风病和皮肤病）和阿普司特（抗炎药）（Scheme 1a）。(来源：Org. Lett. 2020, 22, 7164−7168)

 (图片来源：Org. Lett. 2020,22, 7164−7168)

作者简单地介绍了课题组之前做的一些工作，利用铜催化亚磺酸钠，得到a-磺酰基酮类化合物；以及采用酸催化的策略也是可以得到目标产物。这次，在前期的基础上，发展了铜催化一系列脱羧磺酰化的吲哚衍生物，更好地丰富吲哚类衍生物，并筛选得到了具有好的IC50值与高生物活性的抗癌物质。该研究具有潜在生物应用价值，值得深入研究。

(图片来源：Org. Lett. 2020, 22, 7164−7168)

作者挑选吲哚乙酸与TsNa磺酸钠作为模型反应，通过筛选大量的铜催化剂、溶剂、碱，最终得到最佳条件（产率90%，entry 4）。

得到最优条件，作者进行底物拓展，作者发现具有很好的底物兼容性与官能团耐受性，并且可以得到较高的产物。其中卤素氯，溴，供电子基甲氧基，甲基，吸电子基硝基都是可以兼容的。【缺点：氰基、酯、烯烃、炔烃、碘、Bpin等常见官能团没有引入，或许可以得到更多新的产物，或许作者在此没有报道】

(图片来源：Org. Lett. 2020, 22, 7164−7168)

在最优条件下，作者进行亚磺酸钠底物拓展，作者发现乙基、叔丁基、含氟、甲基均可以得到较好产率，烷基的亚磺酸钠也是可以得到目标产物。另外，作者拓展到苯环上也是可以的【缺点：仅仅可以在吲哚和苯上磺酰化，其他含氮杂环化合物未见更多报道】

(图片来源：Org. Lett. 2020, 22, 7164−7168)

接下来，作者探索了反应机理，做了控制实验。加入常用的不要钱的TEMPO，1,2-二苯二烯，分别得到产率有70-72%。表明不是自由基反应。然后作者提出了一个反应可能机理：铜与羧酸作用，得到羧酸铜，然后与亚磺酸钠反应，得到中间体B，接下来脱去二氧化碳，得到中间体C，最终还原消除得到Cu(0)与目标产物3a。

(图片来源：Org. Lett. 2020, 22, 7164−7168)

接下来，作者做了一些常规的衍生化反应。与氨氢反应；硝基还原；硝基偶联反应。【衍生化没有什么难度，但做的很有用】

(图片来源：Org. Lett. 2020, 22, 7164−7168)

最后，作者做了一些抗癌活性的实验，很高兴地是，他们筛选了抗癌活性比较好的化合物，进一步生物实验还在研究。【大家都在问，合成这些有什么用？有用，别人都做一做生物，就可以发好文章！】

(图片来源：Org. Lett. 2020, 22, 7164−7168)

总结：作者报道了一种铜催化吲哚衍生化的方法，并筛选得到高活性的物质。

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