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导读
轴手性邻位四取代的联芳基骨架广泛存在于天然产物、药物分子、手性催化剂和配体中。高效的合成手性邻位四取代的联芳基骨架仍然是一个具有挑战且尚未解决的难题，在各种不对称合成方法中，不对称Suzuki-Miyaura交叉偶联反应是最直接且通用的方法。
近日，上海有机所汤文军研究员课题组在JACS发表论文，报道了使用P-手性单膦配体BaryPhos可高效的实现Suzuki-Miyaura偶联反应，并以优异的对映选择性和产率获得多种手性邻位四取代的联芳基衍生物。BaryPhos配体的合理设计，不仅增强了大位阻交叉偶联的反应活性，同时也实现了一个新型的催化不对称偶联模式，即配体和两个偶联底物分别存在非共价键相互作用，从而有效的实现了手性诱导。同时，通过对男性避孕药和抗肿瘤药棉酚（gossypol）的对映选择性合成，进一步证明了该方法的实用性。文章链接DOI：10.1021/jacs.0c02686
（图片来源：J. Am. Chem. Soc.） 轴手性联芳基骨架的高效构建在天然产物、手性药物和配体以及催化剂的合成中具有重要的价值（Figure 1a），引起了许多课题组对其进行相关的研究。其中，对于直接形成C(sp2)-C(sp2)手性轴而言，过渡金属催化的对映选择性交叉偶联反应是最直接的方法之一。Suzuki-Miyaura交叉偶联反应作为此类反应的典型代表，具有操作简便、无毒、原料易得等特点，是一个理想的合成轴手性联芳基化合物的方法。尽管如此，大多数文献主要合成空间位阻较小的邻位三取代联芳基化合物（Figure 1b）。然而，邻位四取代的联芳基骨架在多种手性天然产物、配体、催化剂中更为常见。但目前通过芳基-芳基偶联来合成位阻更大的手性邻位四取代联芳基化合物仍然极具挑战。大多数已报道的偶联方法存在催化剂活性低、对映选择性差、底物范围窄等问题。 （图片来源：J. Am. Chem. Soc.） （图片来源：J. Am. Chem. Soc.） 首先，作者选择偶联位点邻位带有烷氧基和甲酰基的底物1与2作为模型底物，进行了条件筛选（Table 1）。结果表明，当使P-手性单膦配体L1和L2，仅以中等收率和较低的对映选择性得到产物3（entries 1-2）。当使用带有叔醇基团的配体L3时，收率可提至90%，同时对映选择性也有所提高（entry 3），但当L3中羟基被取代时，则不利于反应的进行，导致ee和收率都有所降低（entry 4）。随后，作者对配体进行了修饰，当在配体下方的苯环上引入两个iPr基团时，反应的对映选择性大幅提高。当使用L5时，ee值提高至86％（entry 5）。进一步对配体结构的优化得到L6（BaryPhos），使用该配体可以93％的收率和92％的ee获得产物3（entry 6）。 （图片来源：J. Am. Chem. Soc.） 在获得上述最佳反应条件之后，作者开始对底物范围进行了扩展（Table 2）。首先，作者对手性联苯基衍生物的合成进行了研究（Table 2a）。利用带有吸电子基团（如F、NO2）或给电子基团（如OCH3）的芳基溴化物，均可高收率、高对映选择性地获得相应的偶联产物4-9。同时，芳基氯化物也可用作亲电试剂，但收率稍低。苯基取代的底物也可参与偶联反应，并获得产物(S)-15。该偶联方法除了用于合成非对称联苯化合物之外，还可可以高效合成具有C2对称性的手性联苯基化合物10-12。当邻位烷氧基被氟或烷基取代时，可以顺利获得轴手性产物13和14。但当其中一个偶联体中的甲酰基被甲基取代时，产物16的ee降低至67％，该对照试验表明底物中的甲酰基对于反应的对映选择性至关重要。同时，当使用更为复杂的2-萘基、萘醌和咔唑骨架的芳基溴化物时，均可获得相应手性联芳基产物17-20。 紧接着，作者对手性苯基萘基衍生物的合成进行了研究（Table 2b）。在标准条件下，一系列1-溴萘与多种苯基氟硼酸钾反应，高效地合成了高光学活性的苯基萘基衍生物21-23。该偶联反应可以兼容杂环芳基底物（如取代的溴异喹啉和吡啶）。通过(S)-奈普醇溴代物和相应的苯基氟硼酸钾之间的不对称偶联反应可以以92％收率和91％de得到轴手性联芳基产物25。有趣的是，将两个偶联底物的芳基和萘基互换，反应也可以顺利进行，并以高收率和ee获得产物26-31。 随后，作者又对手性联萘基衍生物的合成进行了研究（Table 2c）。反应同样具有良好的兼容性，利用该偶联方法可以制备多种对称（32、36、37、39）和非对称（34和38）的二萘基衍生物。同时，具有氟磺酰基官能团和异喹啉溴代底物也可以顺利参与反应（35和33）。此外，对芳基萘以及苯并吡喃酮的底物，也可获得相应轴手性联萘基化合物40-41。 （图片来源：J. Am. Chem. Soc.） 紧接着，作者对Pd-L6催化剂的立体结构以及对映选择性的立体化学进行了相关的研究。首先，作者制备了含(R,R)-L6的氧化加成Pd(II)配合物42（Figure 3a）。除了P-Pd配位外，BaryPhos叔醇中的O原子也与Pd中心配位，形成五元氧钯环[Pd-O=2.15 Å]。由于L6中叔醇可充当内部碱，使用Pd-L6催化剂时，可获得优异的反应活性。在配合物42中，底物甲酰基中的O原子与配体中环戊基上的C(sp3)-H原子之间存在弱的非共价键相互作用，O-H距离为2.59 Å。基于此，作者提出了苯基-苯基交叉偶联的立体化学模型（Figure 3b）。该反应可能存在两个非常重要的非共价键相互作用，即Ar1中甲酰基的O原子与环戊基环中的一个C(sp3)-H原子之间存在弱的O···H相互作用，从而决定Ar1的朝向。另一方面，经过转金属过程后L6中的羟基释放出来，并通过氢键与Ar2中的甲酰基相互作用，从而决定Ar2的优势构象。 （图片来源：J. Am. Chem. Soc.） 最后，作者通过对棉酚（Gossypol）的对映选择性合成，进一步证明了该反应的实用性（Scheme 1）。首先，以醌43和二烯44作为初始底物，经Diels-Alder反应，以84％的收率得到萘醌45，再用BF3·OEt2/Et3SiH进行区域选择性还原萘醌，获得萘衍生物46。紧接着，经一锅两步法（苄基溴化以及氧化反应），获得关键中间体47。使用TMB将47中的酚羟基保护后，在上述标准偶联条件下（Pd-L6催化），顺利获得轴手性联芳基中间体49（结晶可获光学纯的(-)-49）。经氢解再与Tf2O/Et3N反应，49转化为(-)-50。随后，使用Pd-L9催化剂，(-)-50与异丙基硼酸经Suzuki-Miyaura偶联得到(-)-51。最后，经脱甲基与甲酰化反应获得目标产物(-)-棉酚。 （图片来源：J. Am. Chem. Soc.） 撰稿人：杉杉
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