三氟甲基作为最常见的含氟取代基，可以有效地改变有机分子的物理化学性质，因此含三氟甲基的有机分子在在药物化学、材料科学等领域有着较为广泛的应用。尽管目前已经发展了较多在有机分子中引入三氟甲基的方法，对映选择性的三氟甲基化方法相对较少，仍然是极具挑战性的课题。受到相关研究的启发，北京大学化学与分子工程学院王剑波团队利用环酮化合物与三氟重氮乙烷（CF₃CHN₂）之间的重排同系化反应，在手性路易斯酸催化下，实现了环酮化合物羰基α位点的不对称三氟甲基化反应。

作者在条件优化过程中发现该反应存在着较强的背景反应，而降低反应体系的浓度可以在一定程度上抑制背景反应。这一反应具有良好的反应效率以及较高的对映选择性，通过这一反应可以顺利地得到α-位三氟甲基化的环庚酮化合物。对于γ-位取代的环己酮，反应是一个去对称化的过程，可以同时构建两个手性中心，反应可以获得较高的非对应选择性和对映选择性。然而对于氧杂或者氮杂的环己酮，反应只能得到较低的对映选择性。作者也利用该去对称化反应构建了硅手性中心，合成了一系列α-位三氟甲基化的手性硅杂环庚酮。遗憾的是，在目前的反应条件下，除了环己酮和苯并环庚酮，其它的环状酮和开链酮都展现出了非常低的反应活性；五氟重氮丙烷在该体系下也不能够发生反应。

该反应的产物可以被克级制备，并且可以被进一步转化为其它有价值的手性中间体或化合物。这些转化过程中，连接三氟甲基的手性中心的构型得到了保持。

为了进一步理解反应的不对称诱导过程，作者提出了一个合理的立体化学模型。其中重氮化合物从γ-位取代环己酮的直立键或平伏键方向进攻羰基产生了反应的非对映选择性，若重氮从平伏键方向进攻羰基，会形成位阻较大的Sc-O基团处于直立键的中间体，热动力学不利。此外，重氮的两个前手性面分别进攻羰基会产生对映选择性。作者推测，重氮的三氟甲基与 Sc 中心 OTf 处于同一侧，两者间存在不利的电子排斥作用，而重氮基团与 OTf 处于同一侧时，存在静电吸引，相对有利。这些电子相互作用是该反应对映选择性的主要来源。

王剑波教授团队的这项工作为环己酮类化合物的不对称三氟甲基化提供了一种有效的方法。由于羰基具有丰富的反应模式，该不对称反应结合后续的转化可以获得一系列含有连接三氟甲基手性中心的化合物，在合成上具有一定的意义。同时，该反应也为构建硅手性中心提供了一种思路。

论文信息：

Catalytic Asymmetric Homologation of 4-Substituted Cyclohexanones with CF3CHN2: Enantioselective Synthesis of α-Trifluoromethyl Cycloheptanones

Shu-Sen Li, Shuo Sun, Prof. Dr. Jianbo Wang

Angewandte Chemie International Edition

DOI: 10.1002/anie.202115098