通过将C−C键氧化加成到过渡金属上而实现的过程(C−C 键激活)具有新的战略重要性。主要的方法利用张力碳环来促进C−C裂解过程，使得环丙烷衍生物通常被用作引发基序(方案1A)。例如，亚烷基环丙烷、环丙烯、和乙烯基环丙烷的C−C键激活已被广泛使用；在这些情况下，稠环的或相邻的π-不饱和使体系易于金属插入。相比之下，使用简单且更容易获得的非活化环丙烷要罕见得多，并且仅限于简单还原或异构化反应之外的几个过程。关键问题包括：(a)更具挑战性的C−C键活化过程，(b)实现区域控制，(c)初始金属循环的不稳定性，这容易导致β-氢消除(方案1A)。

目前已经报道了一系列由羰基导向的氨基环丙烷C−C 键活化实现的(方案1B)。在这里，导向基团加快了C−C 键的活化速度并控制了区域选择性，而铑环丁烷的快速羰基化提供了相对稳定的铑参与的环戊酮(Int-I)。氨基环丙烷是这些过程的电子优势体系，将弱定向基团策略扩展到完全未活化的环丙烷已被证明具有极大的挑战性。

然而，未活化的环丙烷的羰基C−C键的活化在化学计量环境中是有效的。例如，麦奎林和鲍威尔报告了将[Rh(CO)2Cl]2以不同的区域化学结果插入到苯基和苯基取代的环丙烷中(方案1C)。1为了将这种反应转化为催化过程，科学家们考虑用更强的基于N的变体来取代方案1B中使用的弱的基于羰基的定向基团(方案1D)。近日，来自布里斯托大学的Bower教授课题组发表了一篇利用未活化的环丙烷实现羰基化杂环化的反应。

实现方案1D中描述的过程的最初努力集中在通过芳基取代的环丙烷1a−g的N-定向C−C键活化来获得苯并氮卓类药物(方案2A)。在这里，NH-金属化有望触发N-定向的羰基C-−-C键的活化，并提供5，5-金属双环Int-IIa。然后进行C−N还原消除，得到烷基-Rh(I)物种Int-IIIa，从中(可逆)β-氢化物消除生成C2−C3不饱和产物2a−g。其他导致Int-IIIa的机理选择也是潜在可行的。N-苄基体系1a是通过与环丙基硼酸交叉偶联而制备的，在CO常压下暴露在各种Rh催化剂上。最终发现，在120℃的PHCN中，[Rh(Cod)2]BARF(5mol%)和富马酸二甲酯(100mol%)的组合是最佳的。

在有了优化的条件后，作者探索了该过程的底物范围，最初侧重于R1组基团。对其中R1=芳基(1b，c)或H(1d)的体系的环化反应也同样有效；这些结果表明，该方法对定向N-中心有相当宽的电子和空间范围。芳烃单元的电子影响也很小，因此，富电子体系(1e至2e)和贫电子体系(1f至2f)的环化反应具有相似的产率。在优化条件下，吡啶体系1G没有发生环化反应，这可能是由于吡啶氮的配位能力所致。随后作者使用了AsPh3(15mol%)取代富马酸二甲酯，并以均三甲苯为溶剂的改进条件。有趣的是，这方面的另一种方法是使用1，2-二取代环丙烷的相对立体化学来控制选择性(方案2B)。对于顺式-1h，N-导向的罗丹明环的形成和还原消除导致Int-IIIb，其中合成β-氢化物消除可以以46%的产率生成不饱和产物2小时。相反，对于反式-1h，还原消除生成非对映异构体中间体Int-IIIc，其中不可能消除syn-β氢化物，因此原式脱金属反应占主导地位，得到饱和产物2‘。有趣的是，对于顺式和反式-1h，氧化加成发生在更空间可及的近端C−C键b；前者的选择性与使用顺-1，2-二取代环丙烷的其他C−C键活化过程形成对比。

迄今为止所使用的底物具有一定程度的活化度，因为被裂解的C−C键是苯基的。方案2中的结果建立在方案1C中概述的化学计量研究的基础上，提供了从这种插入模式衍生的金属环被整合到生产催化中的独特例子。涉及这类系统的C−C 氧化加成是极其困难的，是该领域的前沿研究挑战。为了探索当前策略的可行性，作者选择了环丙烷1i，其中N-单元的电子结构类似于1a(方案3A)。值得注意的是，在优化的条件下，1i以88%的产率提供了氮杂西平2i，尽管作为有利于C2−C3不饱和的区域异构体的混合物。异构化可能是由Int-IIID释放的Rh-氢化物介导的，进一步的优化研究表明抑制这种异构化是具有挑战性的。因此，我们开发了一种缩合方案，其中在杂环化过程完成时加入xantphos(20mol%)和H2(1atm)以促进烯烃还原(方案3B)。这一“原位加氢”方案将Rh催化剂引入第二种方法，并以78%的产率分离饱和体系2I‘。进一步的研究表明，这些方案可以用于将一系列单取代环丙烷1j−p转化为不饱和体系2j−p或饱和氮杂环丙烷2j‘−p’，具有良好的效率。值得注意的是，可以获得双环产物(2p和2p‘)，并且与所提出的N定向机制一致，旁侧环丙烷保持不变(20和20‘)。

“标准”方案扩展到反式-1，2-二取代环丙烷1q−s，并通过b键的氧化加成将它们转化为有效水平的环烯胺2q−s(方案3C)。在这些情况下，烯烃异构化不是问题，因为烷基Rh(I)中间体Int-III被迫通过C4进行β氢化物消除，这种强制的方向性促进了平衡，得到了观察到的和热力学上有利的C4−C5不饱和化。

到目前为止所描述的方法的一个统一特征是提议的N-稳定的5，5-金属双环的中间体，如Int-II。这些提供的模板效应，加上在它们形成过程中环丙烷环张力的缓解，促进了本来可能具有挑战性的环关闭。因此，作者尝试是否可以利用同源中间体(例如Int-IIg)，因为这将提供具有高度挑战性的八元体系。为此，评估了各种电子和空间上不同的N-定向单元，结果发现N-苄基体系1v有效地参与以61%的产率提供了目标苯并嗪2v(方案4A)。

这种6，5-金属双环方法也扩展到完全未活化的环丙烷(方案4B)。利用前面描述的“原位氢化”方案，1y的苯胺导向杂环化以79%的产率提供了2y‘。在非定向环境中，烷基取代的环丙烷发生远端C-−C键的优先断裂；方案3和方案4B中观察到的近端选择性为N-定向途径提供了强有力的支持。

总而言之，作者这一该策略允许在C−C键活化过程中有效地利用现成的未活化的环丙烷。作者的反应设计利用仲胺和苯胺作为Rh(I)体系的羰基化C−C键插入的强导向基团。这使得区域控制的各种氨基稳定的金属双环化合物的产生，通过还原消除，导致七元和八元内酰胺类药物生成。

DOI:10.1021/jacs.2c02921