- A+
使用手性氨基化锂的不对称去质子化是指通过手性氨基化锂碱选择性除去两个对映体质子中的一个。所得手性阴离子的转化产生手性，对映体富集的产物。
介绍
手性锂酰胺可用于实现选择性去除前手性底物中两种对映选择性质子中的一种。在绝大多数情况下，高对映选择取决于前手性底物中存在配位杂原子。锂与杂原子之间的配位使手性碱和底物紧密接近并强制除去特定的质子。在实践中，手性氨基锂最常用于碱介导的环氧化物重排为烯丙醇，酮的烯醇化和在三羰基（芳烃）铬络合物的芳族或苄基位置的官能化。在通过手性碱去质子化后，用亲电试剂处理产生手性官能化产物（方程1）。
（1）
尽管这些反应的范围在某种程度上受到反应介质中必需的强碱存在的限制，但使用手性氨基化锂的不对称转化已经应用于许多手性天然产物的合成。
机制与立体化学
环氧化物重排为烯丙醇
在β-消除后，环氧化物的β-碳上的去质子化产生烯丙醇（方程式2）。[2]所述的环氧化物的氧和锂导致选择性去除质子之间的协调顺成环氧化物氧; 碱和底物之间的非键合相互作用强制选择性去除两个对映异构体syn质子中的一个。[3]
（2）
含有氨基化锂和烷氧基锂的二元试剂在这些反应中比氨基化锂反应更快（下面的等式6）。已经提出了一种机理，包括同时配位氨基化锂与环氧化物氧和通过侧链醇盐去质子化来解释这一观察结果。[4]
锂酰胺的聚集可能使这些试剂的机理研究复杂化（方程式3）。通常，使用诸如六甲基磷酰胺（HMPA）和氯化锂的添加剂来破碎锂聚集体，促进形成更具反应性的单体物质。[5]
（3）
在环氧化物和其它底物的反应中，化学计算量的非手性碱可以与催化量的手性氨基锂结合使用（下面的等式7）。在这些反应中，手性碱的去质子化速率和手性氨基化锂从其共轭酸中再生的速率必须明显快于非手性碱的背景去质子化。[6]
酮的烯醇化
构象偏向的酮4- 叔丁基环己酮已经成为用于研究酮的对映选择性烯醇化的有吸引力的底物。存在用于去除轴向α-质子的立体电子偏压。如在环氧化物的反应中，锂与氧的配位是这些反应机理的关键方面。已经提出氯化锂既有助于破坏氨基化锂的聚集体并参与去质子化事件（方程式4）。[7]
（4）
通常使用甲硅烷基氯亲电试剂淬灭所得的锂烯醇化物。涉及同时加入酰胺和甲硅烷基氯的内部骤冷方法导致比加入碱后接着甲硅烷基氯更高的对映选择性。该结果可能是由于反应进行中原位生成氯化锂所致。[8]
三羰基（芳烃）铬配合物的功能化
在η的（三羰基）铬片段的芳族π系统的协调6 -时尚酸化在有机配体的芳族和苄型质子。[9]当配位芳烃在苄基位置或与引导基团邻位具有异位质子时，可以使用手性氨基化锂碱基选择性地除去一个异位质子（方程式5）。[10]
（5）
氯化锂，无论是外部添加还是通过用甲硅烷基氯淬灭原位产生，对于这些反应中的高对映选择性是必不可少的。在不存在氯化锂的情况下，所得的苄基锂或芳基锂亲核试剂与原料快速反应而没有立体控制。[11]采用正丁基锂，然后用手性胺和甲硅烷基氯处理的研究支持了在苄基位置进行对映选择性去质子化的机制，而不是选择性淬灭由手性酰胺控制的外消旋苄基锂试剂的一种对映体。[12]
范围和限制
如果底物对强碱不敏感并含有适当定位的配位基团，则手性氨基化锂的反应范围相当广泛。本节介绍了应用手性锂酰胺的三个主要反应。
环氧化物重排为烯丙醇
在强碱存在下，脂肪族环氧化物经历重排成烯丙醇。双连接的氨基醇，特别是那些来自去甲麻黄碱的氨基醇，是这些反应的特殊试剂（方程式6）。[13]
（6）
催化量的手性氨基化锂可以与化学计算量的非手性碱一起使用。在这些反应中，二（异丙基）酰胺锂（LDA）通常用作非手性碱，尽管通常需要过量的1,8-二氮杂双环十一碳-7-烯（DBU）来实现高对映选择性（方程式7）。在没有DBU的情况下，非手性LDA的快速背景去质子化可能是一个问题。[14]
（7）
酮的烯醇化
通过手性锂酰胺在前手性酮上的作用产生的酮的锂烯醇化物通常用甲硅烷基氯淬灭。然后可以在单独的步骤中对所得的手性甲硅烷基烯醇醚进行氧化或官能化。例如，对手性甲硅烷基烯醇醚进行Saegusa-Ito氧化，然后用铜酸盐处理，得到高收率和对映体过量的手性环己酮衍生物（方程式8）。[15]
（8）
手性锂酰胺已经用于能够进行开环的内消旋双环酮的去对称化。在用路易斯酸处理后，发生β-消除以产生开环的手性烯酮（方程9）。[16]
（9）
由手性氨基锂处理产生的烯醇锂的直接官能化也是可能的。已知酰化和曼尼希反应，以及与醛的非对映选择性醛醇缩合反应（方程10）。[17]
（10）
三羰基（芳烃）铬配合物的功能化
手性锂酰胺已经应用于钴配位芳烃的邻位和苄基官能化。特别地，这些反应可用于合成用于有机金属催化的对映体富集的膦配体。可以使用苄基官能化/ 邻位解析策略（方程11）合成螯合膦。[18]
（11）
除去对称化之外，手性锂酰胺可用于动力学拆分反应。在这些反应中，外消旋混合物的一种对映体与手性酰胺碱的反应比另一种对映体更快。例如，可以通过外消旋三羰基（芳烃）铬络合物（方程式12）的动力学拆分来实现苄基官能化。[19]
（12）
合成应用
对映选择性去质子化通常在合成的早期阶段使用，此时起始材料不太可能对碱敏感。尽管在这些反应中需要强碱，但手性氨基化锂已用于各种天然产物的合成中，以在早期阶段设定立体中心的构型。例如，在（ - ） - penitrem D（方程13）的合成中非常早地使用前手性酮的去对称化。[20]随后氧化得到的甲硅烷基烯醇醚，得到手性烯酮。
因为氨基化锂是强碱性的，它们通常可以除去其他顽固质子，例如位于桥头碳上的质子。该想法适用于（+） - 聚蒽酮（方程13）的合成中的动力学拆分。用手性氨基化锂处理外消旋原料并用异戊烯溴化物猝灭，允许从基本上外消旋的官能化产物中分离出对映体富集的非官能化产物。前者被转移到（+） - clusianone。[21]
与其他方法的比较
已知许多用于对映选择性去质子化和官能化的替代试剂。例如，手性镁二酰胺已成为氨基化锂的替代物。在这些反应中，需要HMPA或DMPU作为添加剂，但产率和对映选择性都很高（方程式15）。
（15）
有机催化去对称化方法提供了使用氨基化锂的第二种替代方法，尽管这些反应的范围目前比锂酰胺的反应更受限制。在Eq。如图16所示，在L-脯氨酸和手性硫脲催化剂之间形成络合物对于对映选择性和脯氨酸溶解度都是至关重要的。[23]
酶通常表现出极高的对映选择性; 然而，酶具有很高的特异性，并且对广泛的底物有限的应用。尽管如此，许多酶已成功用于去对称化和动力学拆分。荧光假单胞菌脂肪酶（PFL）是一种这样的酶（方程17）。[24]
实验条件和程序
典型条件
一些手性胺前体可商购获得; 然而，通常用较简单的原料制备手性胺。最近的综述已经解决了手性胺合成的现有技术。为手性胺前体的合成常用的起始原料包括脯氨酸，苯基甘氨酸，去甲麻黄碱，α甲基苄胺，和螯合二胺。
几乎无一例外，通过在干燥的非质子溶剂中用正丁基锂处理相应的手性胺来制备手性锂酰胺。反应通常在0℃以下进行，尽管反应混合物可以升温至室温以确保完全形成氨基化锂。通常通过注射器或套管将基质溶液转移到含有氨基化锂和其他添加剂（例如氯化锂）的冷反应容器中。如果基底对基底敏感，则可以将碱溶液缓慢加入到基底中（反向添加）。
示例程序
（18）
在氩气氛下，将正丁基锂（0.93mL的1.61M己烷溶液，1.50mmol）加入到（R）-N-新戊基-1-苯基-2-（1'-哌啶子基）乙胺的溶液中（在室温下，在THF（18mL）中加入432mg，1.58mmol），并将全部物质在-78℃下搅拌5分钟。在90秒内加入4- 叔丁基环己酮（194mg，1.25mmol）和TMSCl（0.79mL，6.3mmol）的THF（2mL）溶液，并将整体在-78℃下搅拌10分钟。加入Et 3 N（2mL）并饱和。aq NaHCO 3（6mL），将反应混合物温热至室温，并用己烷（总共200mL）萃取。依次用0.1M柠檬酸水溶液（5×50mL，直到水性洗涤液的pH接近4），H 2 O（20mL），饱和NaHCO 3水溶液洗涤有机萃取物。用NaHCO 3水溶液（20mL）和盐水（20mL），然后干燥（Na 2 SO 4）。蒸发溶剂，得到浅黄色油状物，将其通过柱色谱（己烷）纯化，然后进行球 - 球蒸馏，得到（R） - 叔丁基-1-三甲基甲硅烷氧基环己-1-烯（244mg，86％） ，84％ee），为无色油状物：bp 160°C（5 mmHg）; [α] 365 25 +198.5（c = 1.01，苯）（点亮[α] 36525 +237（苯）为最大旋转）; IR 3040,2960,2870,1675cm -1 ; 1 H NMR（250MHz，CDCl 3）δ4.84（m，1H），2.25-1.95（m，3H），1.88-1.73（m，2H），1.34-1.12（m，2H），0.87（s，9H） ），0.18（s，9H）; 13 C NMR（63MHz，CDCl 3）δ150.4,104.1,44.1,32.2,31.1,27.5,25.2,24.5,0.44; LRMS m / z：226.2（M +），211.2（[M-Me] +），169.1,142.1,127.1; HRMS M / Z：M +计算为C 13 H ^ 26 OSi的，226.1753：实测值，226.1752。通过比较特定的旋转确定对映体过量84％。
目前评论：0