论文DOI：10.1002/anie.201911819
氟代有机硼烷是制备高附加值氟代有机物的重要合成前体。近年来，研究主要集中在过渡金属催化的多氟化合物脱氟硼化反应。本文报道了通过光催化剂和氢原子转移催化剂的协同作用，实现 N-杂环卡宾硼烷的直接 B–H 键活化，最终得到多氟有机物脱氟硼烷基化产物。该方法具有原子经济性、操作简单等优点，广泛适用于多氟芳烃、偕二氟烯烃和三氟甲基烯烃等多氟有机物高选择性的脱氟硼烷基化反应。
约 20 % 的药物及 30 % 的农药分子中含有碳氟键，而含氟有机分子无法自然合成。所以利用含氟构筑单元合成有机氟化物的研究，日益受到关注。该类化合物在药物、杀虫剂、催化剂和材料等领域有广泛应用。尽管选择性氟化已经取得了极大的进展，但是选择性的合成多氟有机化合物仍然极具挑战。本文中，氟代有机硼烷可以作为构筑多氟有机物的结构单元。该类化合物可以通过多氟化合物的选择性脱氟硼烷基化合成，即多氟有机化合物的选择性 C–F 键硼化。然而，这一课题本身就具有挑战性，原因如下：2）金属氟键的高键能会导致过渡金属催化 C–F 活化效率极低；3）硼试剂一般是高度亲氟的，通常作为氟原子捕获剂。
多氟芳烃和烯烃通过光催化 C–F 键功能化构筑 C–C 键已有报道。多氟芳烃和偕二氟烯烃可在光催化条件下，实现单电子还原，之后氟负离子离去，产生多氟芳基自由基从而参与到一系列碳碳键的形成反应中。另外，光催化 N-杂环卡宾硼烷的氢转移反应可以得到硼自由基。新加坡国立大学吴杰课题组长期致力于可见光诱导的氢转移反应研究。通过光催化结合氢转移催化可以实现碳氢、硅氢和硼氢等的活化，得到自由基中间体。综上，本文提出通过光催化和氢转移催化协同作用，实现 N-杂环卡宾硼烷的直接 B–H 活化，最终实现多氟有机物脱氟硼烷基化。
本文利用原子经济性更好的氮杂环卡宾硼烷代替联硼酸频那醇酯作为硼化试剂，在可见光诱导下实现多类有机氟化物的脱氟硼化反应。反应的适用范围广。尤其对多氟代芳烃，反应的区域选择性极高。通过对反应中间体的电荷密度进行理论计算，发现碳氟键的断裂发生在更负电性位置。同时，对含氨基的底物，反应的选择性还受分子内氢键影响。反应中 C–F 键断裂的选择性与过渡金属催化有明显不同。该反应条件温和，相较于过渡金属催化的反应，官能团耐受性更好。
首先作者以 NHC-borane 为模型底物，在蓝光 LED 照射下，研究了六氟苯在光催化剂和氢转移（HAT）催化剂存在下的脱氟硼烷基化反应（Table 1）。经过条件筛选，发现在室温下，底物与 Ir[dF(CF3)ppy]2(dtbbpy)PF6（PC1）（1 mol%）、硫醇（S1）（10 mol%）和 NaOAc（0.5 equiv）混合，在 THF（0.05 M）中反应，以 94 % 的分离产率生成脱氟硼烷基化产物（entry 1）。将催化剂量增加到 2 mol % 可获得相似的产率（entry 2）。其他的 Ir 光催化剂，如 Ir(ppy)3、Ir(ppy)2(dtbbpy)PF6 和 Ir(dFppy)2(dtbbpy)PF6 均显示出更低的效率（entry 3-5）。以具有与 PC1 类似氧化还原特性的有机染料 4CzIPN 为光催化剂，可以获得中等产率。用 S2 替换 S1，能够将产率提高到 90 %，也就实现了高效的无过渡金属光催化脱氟硼烷基化（entry 7）。对照实验表明，光、光催化剂、硫醇和碱都是必不可少的（entry 8-10）。
▲Table 1. Condition optimization for photo-mediated defluoroborylation of polyfluoroarenes Reaction conditions: hexafluorobenzene (1a, 0.20 mmol), NHC-borane (2a, 0.24 mmol), Ir[dF(CF3)ppy]2(dtbbpy)PF6 (PC1, 1 mol%), S1 (10 mol%), NaOAc (0.10 mmol), THF (4 mL), 18W blue LED irradiation, room temperature, 12 h. [a] Yields were determined by analysis of the crude 1H NMR spectra using 1,3,5-trimethoxybenzene as an internal standard. [b] Isolated yields. [c] S2 was used instead of S1.
在最优条件下，作者测试了多氟芳烃的底物范围（Scheme 1）。全氟芳烃、五氟芳烃、四氟芳烃、三氟芳烃、甚至是二氟芳烃都能够进行选择性脱氟硼烷基化反应。反应中，碳氟键的断裂有高区域选择性。同时该反应官能团耐受性良好，包括乙酰基、酯基、芳基溴、氨基、腈基等。有趣的是作者发现当多氟代芳烃取代基对位没有被取代时，得到顺式硼氢化产物。位阻较大的N-杂环卡宾硼烷也能参与到C–F键的硼烷基化中。
▲Scheme 1. Scope of photo-mediated selective defluoroborylation of polyfluoroarenes[a]. [a] All isolated yields. Product was produced as a single regioisomer unless otherwise noted. Condition A was employed unless otherwise noted. [b] Condition B was employed. [c] 2a (2.4 equiv) was used.
▲Scheme 2. Photo-mediated defluoroborylation of gem-difluoroalkenes.[a] [a] Isolated yields. E/Z ratios were determined by the 1H NMR spectra.
作者又将该合成策略拓展到偕二氟烯烃的脱氟硼烷基化反应中，在光催化剂 [Ir(dF(CF3)ppy)2(5,5’-dFbpy)]PF6 和 HAT 催化剂硫醇（S2）的协同作用下，加入碱 DIPEA 作为添加剂，THF 作为溶剂，在室温、蓝光 LED 照射下，偕二氟烯烃与 N-杂环卡宾硼烷反应，得到一系列脱氟硼烷基化产物（Scheme 2）。
▲Scheme 3. Photo-mediated defluoroborylation of trifluoromethylalkenes.[a] [a] Isolated yields.
作者再次将该合成策略拓展到三氟甲基取代烯烃的脱氟硼烷基化反应中，在光催化剂 4-CzIPN 和 HAT 催化剂硫醇（S2）的协同作用下，加入碱 DIPEA 作为添加剂，乙酸乙酯作为溶剂，在室温、蓝光 LED 照射下，三氟甲基取代烯烃与 N-杂环卡宾硼烷反应，得到脱氟硼烷基化产物（scheme 3）。
作者对反应机理也进行了研究，根据一系列控制实验、氘代实验、量子产率测试、荧光淬灭实验等结果，提出了反应的催化循环（scheme 4）。在多氟芳烃和偕二氟烯烃的脱氟硼烷基化反应中， 光催化剂被激发后，首先将硫醇氧化，得到巯基自由基与还原态的催化剂，该自由基与 N-杂环卡宾硼烷反应生成硼基自由基。还原态的催化剂可以被多氟芳烃或偕二氟烯烃氧化， 得到多氟芳基自由基负离子，之后与硼基自由基结合，同时脱掉氟负离子，最终得到脱氟硼烷基化产物。多氟芳烃的硼氢化反应产物是通过硼自由基加成到多氟芳基自由基负离子上之后，进行质子化得到的。三氟甲基取代烯烃的脱氟硼烷基化反应中，生成的硼自由基首先与三氟甲基取代烯烃发生加成反应，之后再经过还原，脱除氟负离子得到最终产物。
▲Scheme 4. Proposed plausible mechanisms.
最后，作者对产物进行了进一步转化（Scheme 5），多氟芳基硼烷可以被转化为多氟芳基硼酸或进一步脱氟硼烷基化。多氟芳基硼烷中的 B-H 键也可以被 Selecfluor 氟化。三氟甲基取代烯烃脱氟硼烷基化产物（偕二氟烯丙基硼烷）可以被 H2O2 氧化得到偕二氟烯丙基醇，也可以在酸性条件下被醇解生成偕二氟烯丙基硼酸酯。
▲Scheme 5. Further transformations of fluoroarylborane (3a) and gem-difluoroallylborane (8e)
我们通过光氧化还原和氢转移催化诱导的 B–H 键活化，以原子和氧化还原经济的方式开发了一种实用的多氟芳烃、偕二氟烯烃和三氟甲基烯烃的脱氟硼烷基化反应。反应选择性很高，可以与过渡金属催化的脱氟硼化反应相互补充。具有不同氟代程度和多功能化的氟代有机硼烷可通过简单操作，在温和的条件，甚至是无过渡金属催化条件下获得。反应产物作为多氟代有机物的构筑单元可能在含氟药物、催化剂、材料的合成方面得到广泛应用。然而，该反应中多氟代芳烃碳氟键切断的选择性仍然没有很好地解释，这将是我们未来需要解决的重要问题。
本文通讯作者为吴杰博士，新加坡国立大学化学系助理教授，博士生导师；2012 年于波士顿大学获得博士学位，师从 James S. Panek 教授，2012 年至 2015 年在麻省理工学院化学系和化工系从事博士后研究，师从 Timothy F. Jamison 教授和 T. Alan Hatton 教授，2015 年 5 月加入新加坡国立大学化学系，成为 tenure-tracked 的助理教授。
吴杰博士课题组集中于发展新的可见光诱导的催化方法学，利用可见光作为能量，天然气体或者便宜易得的 C-H 和 Si-H 键化合物作为原料，合成具有高附加值的化学品；并同时利用微流管反应器和开发新的反应器模式增强光照反应的效率，实现传统化学条件下难以达到的反应环境。四年时间内，该课题组先后在 J. Am. Chem. Soc.、Angew. Chem. Int. Ed.、Chem、ACS Catal.、Chem. Sci. 等杂志上发表论文 30 篇，申请专利 3 项。
本文第一作者为徐文刚博士，现任中国石油大学（华东）新能源学院 特任副教授。
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