摘要：本文研究了以N-羟基邻苯二甲酰亚胺（NHPI）为催化剂，在无金属催化剂和溶剂的条件下，利用空气中的氧气将α-异佛尔酮氧化成了4-氧代酮异佛尔酮（KIP），省去了α-异佛尔酮异构化为β-异佛尔酮的过程。探究了助催化剂，温度，反应时间，NHPI的量及其循环利用对氧化反应的影响。在没有任何助催化剂的情况下，于60℃下对α-异佛尔酮进行了10小时的氧化，反应进行地很好。这与高温下，α-异佛尔酮的传统氧化效果不同。此外，NHPI可以很容易地分离并重复使用，当然其活性略有损失。NHPI的这种好氧氧化过程为KIP的工业合成提供了一种很好的替代方法。

1、前言

环烯烃的选择性烯丙基位氧化是合成化学中一个基本的且很重要的功能转化[1]。作为典型的烯丙基氧化，3,5,5-三甲基-2-环己烯-1-酮（α-异佛尔酮，α-IP，1）氧化成3,5,5-三甲基-2-环己烯-1,4-二酮（酮异佛尔酮，KIP，3）受到了广泛的关注（方案1），因为KIP是合成各种类胡萝卜素和香料精细化学品的关键中间体[2]。工业上生产KIP（3）的常规方法是通过3,5,5-三甲基-3-环己烯-1-酮（β-异佛尔酮，β-IP，2）的均相液体进行氧化反应，β-异佛尔酮是由α-异佛尔酮异构化制备的[3-9]。然而，该异构化反应需要的温度非常高，并且α-IP（1）向β-IP（2）的转化率不超过2％[10]。而通过α-IP的选择性氧化直接制备KIP是令人感兴趣的途径，其跳过了α-IP（1）至β-IP（2）的异构化步骤。

方案1.用分子氧催化异佛尔酮氧化成氧代异佛尔酮

因此，各种催化体系包括磷钼酸[11,12]，Pd（OAc）2[13]，钼钒磷酸盐[14,15]，金属负载MgAl水滑石[16,17]已被广泛用于研究将α-IP（1）氧化成KIP（3）。对于α-IP（1）选择性氧化成KIP（3），使用分子氧作为氧化剂更为经济环保。Murphy和Baiker[11]报道了由均相磷钼酸体系催化α-IP（1）到KIP（3）的有效且具有选择性的好氧氧化反应。然而，这些氧化过程主要由含有钼，钒，铬，铜等的金属化合物催化，其具有相对反应条件苛刻，金属毒性和高费用等缺点。因此，迫切希望可以在相对温和的条件下，通过无金属催化用分子氧将α-IP（1）选择性氧化成KIP（3）。

最近，因其高催化效率和相对温和的反应条件，非金属好氧氧化催化剂例如N-羟基邻苯二甲酰亚胺（NHPI）受到广泛关注[18-22]。研究发现，NHPI与金属或有机助催化剂结合可形成一种显着的催化体系，其在烃类[22,23]和一些烯烃如环己烯和苯乙烯[24-27]的氧化反应中表现出较高的活性。然而，据我们所知，关于烯烃，如α-IP（1）和2-环己烯-1-酮，其与羰基共轭，的无金属催化和溶剂的好氧氧化反应尚未报道。

本文，我们报导了在NHPI存在下，利用分子将α-IP（1）氧化至KIP（3）的无金属和溶剂的好氧氧化反应。研究了助催化剂，温度，时间，NHPI的量和再循环对转化率和选择性的影响。推测由NHPI催化α-IP（1）可能的氧化途径。这种无金属和溶剂的好氧氧化工艺为KIP的工业合成提供了一种很好的替代方法（3）。

2、实验

2.1实验原料

工业级α-IP（1），β-IP（2）和KIP（3）由浙江NHU有限公司提供。NHPI，过氧化苯甲酰（BPO），溴化四丁基铵（TBAB），蒽醌（AQ），苯甲酸乙酯和二氯甲烷均是从商业来源购买的分析级试剂，除非另有说明，否则全部按原样使用。

2.2实验方法

实验为典型的氧化过程，将由与回流冷凝器连接的四颈烧瓶，气体鼓泡器，机械搅拌器和配备有恒温器的水浴组成的间歇式反应器用于催化反应。将NHPI（0.8g，5mmol）和α-IP（13.6g，100mmol）的混合物置于烧瓶中并剧烈搅拌，在60℃下加热，然后将分子氧气流引入反应溶液中，反应持续10h。反应毕，将反应混合物冷却至约0℃。通过离心除去所得的细晶沉淀物，得到回收的NHPI（0.68g）。通过定期取样，蒸发滤液并处理，利用气相色谱监测氧化反应。采用配备有DP17柱（30m × 0.25 mm ×0.25 μm）的HP5973GC-MS联用仪和，通过比较实测样品的保留时间和碎裂模式，鉴定氧化产物和中间体。使用配备有ATSE-54柱（50m×0.53mm×1μm）的GC色谱仪测定转化率和选择性。使用苯甲酸乙酯（99.9％）作为内标进行定量分析。

3、结果与讨论

由NHPI催化的烃类化合物的好氧氧化反应中，作为引发剂的助催化剂通常是必不可少的[25,28-30]。因此，本文首先研究了NHPI在不同的助催化剂下，在80℃下催化α-IP（1）的好氧氧化，反应进行10h。在表1中可以看出，当使用不同的助催化剂时，反应的选择性和转化率没有显着增加。例如，当采用过氧化苯甲酰（BPO）和蒽醌（AQ）作助催化剂时，KIP（3）选择性分别为47.5％、42.9％，转化率分别为41.0％、39.6％，而在不存在助催化剂的情况下，KIP（3）的选择性为48.3％，转化率为39.0％。因此，实验结果表明，由NHPI催化的α-IP（1）在好氧氧化过程中无需助催化剂。该特征可能与KIP（3）的结构类似于醌[31]有关。关于氧化不需要助催化剂的原因的研究正在进行中。

表一不同催化剂对α-异佛尔酮氧化的影响

反应条件：100mmolα-IP，5mmol NHPI，0.3mmol助催化剂，80℃，10h。
BPO：过氧化苯甲酰。
TBAB：四丁基溴化铵。
AQ：蒽醌。

与传统金属催化氧化α-IP（1）因其热力学稳定性[12]需要在高温（>100℃）下进行不同的是，NHPI催化的氧化反应只需在相对温和的温度下进行即可达到良好的效果（方案2）。表2清楚地表明了温度对α-IP（1）氧化的影响较为显着。当氧化温度高于60℃时，通过ESI-MS检测发现由于形成了不需要的副产物如二聚物和聚合物，选择性显着降低。另一方面，当氧化温度从60℃降至40℃时，KIP（3）选择性从77.2％降低至45.5％，这是因为活性中间体PINO在低温下不易生成[32]。相较而言，在60℃时，所需KIP（3）选择性最高可达77.2％。该氧化的一个重要特征是未检测到过氧化产物的形成，如甲酰异佛尔酮，这可能与反应温度低有关[14]。在氧化期间，通过GC-MS鉴定，除目标产物KIP（3）外，也产生了4-羟基-3,5,5-三甲基-2-环己烯-1-酮（HIP）（5）约4％，4,4,6-三甲基-7-氧代双环[4.1.0]- 庚-2-酮（OIP）（6）约2％。

方案2.由NHPI与分子氧催化的α-异佛尔酮的氧化

表二时间和NHPI的量对α-异佛尔酮氧化的影响

反应条件：100mmola-IP，5mmol NHPI，10h。 

需注意，时间对氧化作用有很大影响。表3表明，随着时间的推移，从第4小时开始到第20小时，α-IP（1）的转化率从10.9％增加到24.8％，KIP（3）的选择性从81.7％不断下降至57.7％。由于副产物的形成，当氧化时间超过15小时时，KIP（3）的选择性显着降低。考虑到α-IP（1）和KIP（3）的分离较为容易，对于采用NHPI在60℃下催化的氧化反应，反应时间为10小时可能最佳。此外，我们还研究了NHPI的量对氧化的影响。从表3中可以看出，当NHPI的量从3mol％增加到5mol％时，转化率和选择性增加。而另一方面，转化率变化却很小，但随着NHPI的量增加至7mol％，选择性显着降低。因此，认为5mol％是NHPI的优选用量。

表三时间和NHPI的量对α-异佛尔酮氧化的影响

反应条件：100mmolα-IP，60℃。

NHPI与KIP（3）的分离非常容易，因为NHPI在低温下与α-IP（1）和KIP（3）不混溶。当氧化完成后，将反应混合物冷却至0℃，通过离心即可将NHPI与有机相分离，其可用于随后的反应。通过使用IR光谱，1HNMR和ESI-MS确认了循环回收NHPI的结构，如图1所示。显然，回收NHPI和新NHPI之间并没有明显差异。为了考察使用循环回收的NHPI对氧化的影响，在相同条件下进行了五次循环实验。具体结果见表4。回收再使用的NHPI活性仅有轻微的损失。从目前的结果看，NHPI可能具有超过循环使用五次的潜力。

图一 新NHPI与再循环NHPI之间的IR光谱比较

表四重复使用的NHPI对α-异佛尔酮氧化的影响

反应条件：100mmol α-IP，60℃，10小时。
aNHPI（5mmol）。

根据以往的研究和我们所观察到的反应产物，推测由NHPI催化氧化α-IP的可能的反应途径，如方案3中所示。首先，NHPI转化为邻苯二甲酰亚胺N-氧基自由基（PINO）。然后PINO通过提取α-IP（1）的氢原子以产生α-IP自由基（8），随后进一步形成α-IP过氧自由基（9）和相应的α-IP氢过氧化物（4）。最后α-IP氢过氧化物（4）将直接分解成KIP（3）和HIP（5）。众所周知，烷基氢过氧化物（4）是烃氧化[33-35]的初始中间体。在NHPI催化α-IP氧化为KIP的过程中，通过添加磷酸三苯酯（TPP）证实了其存在。因为α-IP氢过氧化物（4）在室温下可通过TPP定量还原为HIP（5）[34,35]。另一方面，α-IP过氧自由基（9）可以与α-IP中的双键加成，产生更稳定的β-过氧自由基（10）[36]。通过ESI-MS检测发现，β-过氧基（10）与O2反应得到新的过氧基（11）并进一步转化为氢过氧化二聚物（7）和聚合物。据报道，β-过氧烷基的稳定性越大，其与氧反应的可能性也就越大，而不是进行单分子分解产生OIP（6） [37]。因此主要产物是二聚体氢过氧化物（7）和聚合物，而OIP（6）在α-IP（1）氧化中的很少产生。

方案3在NHPI存在下用分子氧氧化α-异佛尔酮的反应途径

为了进一步验证上述提出的催化氧化的机理，采用NHPI对β-IP（2），环己烯和环己烯酮进行氧化，结果在表5中给出。显然，当β-IP（2）在相同条件下氧化时，KIP（3）的选择性超过90％，其他副产物如聚合物仅约1％。而对于α-IP（1）而言，KIP（3）的选择性仅为77.2％，其它副产物如聚合物超过15％。α-IP（1）和β-IP（2）之间的区别在于碳-碳双键的位置。前者与羰基共轭，后者不与羰基结合。类似的，与环己烯酮的反应结果相比，环己烯的KIP选择性更高，其他副产物更少。因此，上述结果表明当双键与羰基共轭时，会增强二聚体和聚合物夺取烯丙基氢的能力，这也是KIP（3）的选择性在α-IP（1）氧化中随着时间的增加而降低的原因[37]。

4、小结

总之，α-IP（1）可以通过NHPI用氧气直接氧化成KIP（3）。研究了助催化剂对氧化的影响，结果表明：在NHPI催化的α-IP（1）的好氧氧化中，助催化剂不是必需的。特别是，NHPI催化的α-IP（1）的氧化反应在60℃下进行10小时即可，而传统方法氧化α-IP（1）的通常需要在高温下进行。此外，NHPI的分离和再循环较为容易，且活性略有损失。最后提出了NHPI用于氧化α-IP（1）的可能的反应途径，发现当双键与羰基共轭时，容易产生如二聚体和聚合物等副产物。考虑到NHPI催化的好氧氧化反应具有非金属和无需溶剂等工艺优点，为工业中KIP（3）的合成提供了一种潜在的新途径。

原文标题：《Metal and solvent-free oxidation of α-isophoroneto ketoisophorone by molecular oxygen》

原文出处：Catalysis Communications 11(2010) 758-762

涉及维生素E