tion>▲第一作者：闵龙；通讯作者：李闯创
论文DOI：10.1021/jacs.9b08983
我们课题组报道了一条无保护基的高效简洁的 Vinigrol 不对称全合成方案。采用了我们课题组独创的 Type II [5+2] 环加成反应以及一个新颖的 IBX 诱导的缩环串联反应构建 vinigrol 核心骨架，前后历经了 6 年多，最终以 14 步完成该分子的不对称全合成，目前是该分子合成历史上最短的合成路线。
天然产物 Vinigrol 是由日本科学家 Hashimoto 及其合作者于 1987 年在具有抗高血压和抑制血小板凝聚活性的霉菌 Virgaria nigra F-5408 中提取出来的一种新颖的二萜类化合物（图1）。
▲图1、不同视角下的天然产物 Vinigrol 结构
在此之后的十几年，日本科学家和美国科学家对 Vinigrol 的生物活性进行了比较初步的研究并申请了数篇相关的专利。实验发现，Vinigrol 具有显著的抗高血压活性（IC50 = 52 nM），还可以用作肿瘤坏死因子（TNF）的拮抗剂，这使得 Vinigrol 可能成为治疗内毒素休克、炎症、感染和恶化的药剂，甚至可以被用作阻止艾滋病携带者成为艾滋病患者的药物。
从结构特点来说，Vinigrol 具有一个顺式 [4.4.0] 稠合环系和一个八元桥环构成的独特三环骨架，此结构为首次在天然产物中出现。除此之外，Vinigrol 还有八个连续的立体手性中心和三个羟基官能团（图1）。从合成角度来说，Vinigrol 给化学家提出了全新的挑战，十氢-1,5-丁基萘（decahydro-1,5-butanonaphthalene）结构（图1中红色结构）首次在天然产物中出现，还没有成熟的方法合成此类结构。这就使得对此新颖结构的合成，足可以比肩合成化学史上那些“明星”二萜化合物的合成工作，如 Ingenol，Taxol 等。
Vinigrol 被称为天然产物合成历史上最难的分子之一。Vinigrol 从 1987 年被分离报道至 2008 年期间，全世界有超过 20 个课题组参与该分子的合成竞争，并报道了其合成研究进展工作，已发表超过 30 篇的论文，另有超过十篇可以检索到的博士论文对 Vinigrol 的全合成进行了探索和研究，其中有三篇是来自中国的博士论文。截止 2008 年底，他们均没有实现该分子的全合成。
在此举几个代表性的课题组进行简要介绍。现代有机合成宗师级人物、1990 年诺贝尔化学奖得主、有机逆合成分析理论提出者、哈佛大学著名教授 E. J. Corey，从上世纪九十年代开始进行 Vinigrol 分子的全合成，并首次提出了生源合成假设，但是经过近十年的研究，也未能完成其全合成。
另一位世界著名的美国有机合成大师 Leo. Paquette 教授小组，从 1994 年的第一篇博士论文发表，到 2004 年的合成进展工作的发表，前后历时了十几年，也未完成其全合成。法国有机合成化学家 I. Hanna 小组，也经过长达 20 年的研究也未能完成全合成，遗憾退出。这些杰出的研究工作虽然最后未取得成功，但为后来的有机合成化学家提供了宝贵的参考也指明了前进的方向。
2009 年，世界著名的天才有机化学家 Phil S. Baran 教授，首次实现了对 Vinigrol 的消旋体全合成，总步骤 23 步。从 1987 年分离到 2009 年完成其全合成，历时 22 年，有机合成化学家完成了又一个极具挑战的天然产物。三年以后，2012 年，加拿大著名有机合成化学家 Barriault 课题组参考 Baran 小组的合成路线，也完成了 Vinigrol 的形式全合成总步骤 24 步。2013 年，美国 Njardarson 教授小组完成了第二例 Vinigrol 的消旋体全合成，总步骤 38 步。2019 年年初，北京大学罗佗平教授课题组非常漂亮的完成了 Vinigrol 的不对称全合成，也是世界上第三个全合成，总步骤缩短至 20 步。目前已报道的三例全合成，均采用了分子内 Diels-Alder 反应作为关键反应，构筑 Vinigrol 的核心骨架。
我 2013 年底从北京大学博士毕业后，加入李闯创老师课题组从事博士后研究。接手的课题正是 Vinigrol 的不对称全合成研究。那时，李老师刚刚加入南方科技大学化学系，着手组建复杂天然产物全合成小组。我本人是最早的一批加入者之一，由于南科大刚刚搬入新校区，实验室还没有装修好。我们只能暂时借用北京大学深圳研究生院的实验室开展研究工作，借用了 1 年。2014 年底李闯创老师实验室搬入南科大后，也要借用北大深研院的核磁共振仪器和高分辨质谱，每天奔跑于两地成为我们那一年的工作常态。
起初我们对 Vinigrol 的不对称合成设计方案中，关键反应也是分子内 Diels-Alder 反应，但与已报道的方法不同。经过大半年的尝试，结果不是很理想。2014 年底，李老师开发了一个全新的方法学，分子内Type II [5+2]环加成反应（简称Type II [5+2]），期望应用于桥环体系的天然产物全合成（Angew. Chem. Int. Ed. 2015, 54, 1754.）。当时，李老师就和我讨论，是否可以将我们课题组自己的方法学应用于 vinigrol 的全合成。有了这个想法，我们很快就提出了一个方案（图2）。
在这个逆合成设计方案中，关键反应是我们课题组原创的分子内 Type II [5+2] 反应。那么关键反应前体化合物 4 基于我们课题组的合成方法可以比较容易的合成。另一个关键反应是缩环反应，我们期望化合物 3 通过缩环的办法得到化合物 2 进而完成全合成工作。这个逆合成方案，从 2014 年底提出，一直到 2019 年做完全合成，从未改过。从策略上讲，我们认为设计是合理的，应该有办法实现我们的想法。这就是我们的出发点，也是我们一直坚持的信心所在。
需要说明的是，这个方案中的 Type II [5+2] 反应挑战很大，能否顺利实现还要打一个大大的问号！第一，在已报道的分子内 [5+2] 环加成反应类型里，不管是 Type I 还是Type II 的，都没有在 C2 和 C3 位并有一个环系的例子（图3）；第二，我们期望在构建一个七元环的同时，构建一个桥接的张力很大的八元环，这在文献中也是非常罕见的。比如：文献中分子内 Type I 的 [5+2] 环加成反应没有构建八元环的例子，而 Type II [5+2 ]反应也仅仅在我们的方法学中有一个构建全碳的八元环的例子。第三，我们的产物中 C8a 位置是一个季碳手性中心，这势必增加反应的难度，同时这在我们报道的 Type II [5+2] 反应方法学中也没有例子支持。经过几个月的尝试，我们发现这种类型的分子内 Type II [5+2] 环加成反应可以发生，尽管产率不高。我们通过单晶结构确证产物的手性中心无误。化合物 3 的具体合成路线（图4）如下，需要强调的是，这个路线不是一蹴而就的，是经过了几年时间的不断改进和优化，最终确定的（详细过程见SI）。
手性化合物 7 是已知化合物，可以买到，在实验室大量合成也很容易。对化合物 7 进行区域选择性的乙酰化反应并原位关环得到不饱和酮中间体，并用 DIBAL 还原芳构化后得到呋喃化合物 9。这两步反应总产率在 40 %，可以以 20 克的规模进行大量制备。手性溴代物的制备我们摸索了好久，最终找到了一个高效快速的合成方法。通过异戊醛经过一个手性小分子催化的羟甲基化反应接着一个 Wittig 反应和溴代反应完成制备。由于化合物 6a 和 6 沸点较低，后处理的技巧也探索了一段时间（详细过程见 SI）。将化合物 6 制备成格氏试剂并在碘化亚铜的催化下，与化合物 9 发生 SN2’ 取代反应，以几乎定量的收率得到化合物 10。丁基锂区域选择性的对呋喃 a 位进行拔氢，并与原位生成的甲醛气体发生加成反应得到化合物 5。
Achmatowicz 重排反应在 [5+2] 环加成反应底物制备中是一个比较关键的转化。我们实验室在这个反应的应用上很有经验。在筛选过几个条件后，发现采用 VO(acac)2 和 TBHP 体系可以给出很好的结果。目前，我们在实验室已经制备了上百克的化合物 4。我们系统地研究了这个底物的 Type II [5+2] 反应（详细过程见 SI）。如何活化 C8a 的羟基，进而生成 oxidopyrylium ylide 中间体，接着发生 [5+2] 反应？
根据文献以及我们实验室的经验，我们首先选取 OAc 作为离去基团，虽然反应发生了，可是产率低于 10 %。主要原因是上OAc的底物不稳定极易分解。为此，我们又选取较为稳定的 OBoc 作为离去基团，产率提升到 18 %，接近翻倍。按照这个思路，我们又选取一个较难离去的官能团 OTFE，经过不断的优化，产率提升到 40 %。值得一提的是，我们还发现用催化量的氢化奎宁丁就可以使得反应顺利进行。另外，我们采用苯甲腈这个少见的高沸点溶剂，进而不用采用封管的密闭体系做这个反应，使得可以方便的进行克级别制备化合物 3。▲图4、采用 Type II [5+2] 反应合成化合物 3 的路线
这个 Type II [5+2] 反应作为我们合成路线的第一个关键反应，我们前前后后穿插着研究了一年多，拓展和加深了我们对 [5+2] 环加成反应的认识。目前，我们在实验室已经制备了十克以上的化合物 3。
在突破了第一个关键反应之后，我们又开始了第二个关键反应：缩环反应的尝试（图5）。起初的设计思想是采用得到化合物 11b 进而发生 Wolff 重排反应实现。为了得到化合物 11b, 那么首要任务是如何选择性的断开 C3 位的 C-O 键？我们几乎尝试了文献中已知的所有开 C-O 键的办法，探索的时间跨度达一年有余，我们课题组其它的课题也涉及到类似的转化（J. Am. Chem. Soc. 2018, 140, 5365.; J. Am. Chem. Soc. 2019, 141, 2872.）。在此期间，我们也尝试了其它的重排策略，比如 Wagner-Meerwein 重排、semi-pinacol 重排等等。设计合成了不同的底物，发现了很多有意思的转化，遗憾的是，所有方案均未取得成功。
经过长达一年多的不懈探索之后，似乎步入到了一种山穷水复疑无路的境地。也许真是应了那句古话，我们意外的发现了一个很有趣的重排缩环反应，大大缩短了合成的步骤，有一种柳暗花明又一村的境界。具体的合成方法是，我们首先采用 Wilkinson 催化剂立体选择性的氢化端烯，然后一锅法加入过量硼烷四氢呋喃络合物，对不饱和酮进行硼氢化氧化得到二醇化合物 12。
需要指出的是，文献中常规的硼氢化反应（既使是四取代的双键）一般在室温或者更低温度就可以顺利进行，很少有在 THF 中回流的条件报道，主要原因是硼烷四氢呋喃络合物会不稳定而发生分解。而在我们底物中的不饱和酮中双键的硼氢化反应，必须要在 THF 中回流加热才能顺利发生，如果温度低的话，是不能够得到化合物 12 的，只能得到 S4，很大可能是底物的位阻较大导致的。化合物 12 在五当量 IBX 氧化剂 80 度加入条件下，顺利得到了化合物 14，而没有监测到二酮化合物 13，同样需要强调的是反应温度，如果低于 80 度，就不能够得到高收率的化合物 14。化合物 14 在弱的无机碱碳酸氢钠条件下可以顺利发生缩环得到化合物 15，我们也发现化合物 14 在进行硅胶柱分离的时候也会发生部分的缩环，这表明化合物 14 不太稳定，极易发生缩环反应。经过优化，我们惊奇的发现这个反应可以在一锅内完成，产率高达 72 %。经过对每一个分离的中间体的谱图解析（详细过程见SI），特别是化合物 14 和 14b，我们提出了这个串联缩环反应的机理（图6）。
我们认为，化合物 12 在IBX氧化条件下，得到了化合物 13，但很快发生酮羰基和烯醇式的异构化，接着又发生氧化得到化合物 14。而碳酸氢钠的加入就像扣动扳机似的，诱导 C4a 的羟基进攻一个酮羰基生成四元环半缩酮 14a，然后发生 benzilic acid type 重排得到 14b，进而发生脱羧并烯醇式异构得到化合物 15。 化合物 15 在二碘化钐的条件下，顺利发生 C-O 键的切断，需要指出的是，水的加入是十分重要的，否则无法切开 C-O 键。
这样的话，我们得到了化合物 2，我们发现该化合物十分稳定，目前在实验室我们一共制备了数克的化合物 2，这保证了后续探索的持续性。在 Baran 课题组的博士论文（作者是 T. Maimone，现为加州大学Berkeley 分校副教授）中，他们也合成得到了这个化合物，也探索了数条方案期望由此完成全合成，但均未成功。我们认为通过化合物 2 完成全合成也必将是一个巨大挑战。
经过长时间的不懈探索和努力，我们终于找到了一条极为简洁的合成策略。这条策略仅需四步就可以完成全合成。具体是这样做的，首先用 LHMDS 将化合物 2 做成双负离子，采用 Mander 试剂选择性的进 行 C-acylation 反应，并将粗品用苯硒溴氧化为不饱和酮酯化合物 16，该化合物可以通过单晶进行结构确认。▲图5、天然产物 vinigrol 的不对称全合成
化合物 16 的后续还原反应得到化合物 18 的转化也是在一次偶然的实验中发现的。采用各种还原剂对化合物 16 进行还原都主要以 1,4-还原的方式进行（详细过程见SI）。▲图6、化合物 12 到化合物 15 的缩环串联反应机理
我们发现加入 1.2 当量的 LDA 拔掉三基羟基的氢之后，原位转化为O-Li 键，可以极大的提高还原选择性和产率，得到化合物 18，具体的原因我们现在也不是很清楚。我们认为反应机理可能是这样进行的（图7）：首先 LDA 拔氢，进而加入 DIBAL 时，选择性的进行 1,2-还原酮羰基，接着过量的 DIBAL 发生 SN2’ 取代反应，得到不饱和酯，再发生 1,2-还原酯基得到产物 18。
化合物 18 的谱图数据和罗佗平老师课题组报道的数据完全一致。最后的单线态氧参与的 Schenck ene 反应也是参考了罗老师的文章，我们稍微进行了改进，进而完成了不对称的全合成工作。
Vinigrol 这个极具挑战的天然产物从分离之初，就吸引了世界顶级有机合成大师们的关注，历时数十载，这种前仆后继不断攀登不断超越的执着精神，激励着一代又一代的有机合成化学家，这也是全合成的魅力所在。从 1828 年，人类首次合成尿素标志着全合成的起点算起至今，也不到 200 年，通过分离和研究天然产物，发现数百个以人名命名的有机化学反应，并指引着有机合成化学家攻克越来越具挑战性的天然产物，其进展之迅速，是难以想象的。
然而，有机合成化学家并未满足以此，当下，有更多的挑战摆在我们面前：如何更短更快更高效的合成天然产物？如何大批量的获得天然产物及其衍生物进而为后续的生物活性研究以及药物开发奠定基础？等等。以 Vinigrol 为例，2009 年美国 Baran 课题组的路线需要 23步，2013 年美国 Njardarson 课题组的合成路线则达到了 38 步，2019 年中国北大的罗佗平课题组的路线也需要 20 步，2019 年中国南科大的李闯创课题组把这个路线缩短到了 14 步。
我们课题组对 Vinigrol 的合成研究从 2013 年就开始了。我本人 2013 年年底加入李老师课题组后，接手这个分子的全合成研究。从 2014 年年初开始进行了早期的合成研究探索，主要集中在采用 [4+2] 环加成反应的策略。接着于 2015 年年初重新设计了合成策略，由 [4+2 ]环加成反应的方案转向我们课题组开发的 Type II [5+2] 反应的方案。经过五年的努力，于 2019 年完成全合成工作，前后历时六年有余。
我在李老师课题组进行 Vinigrol 的全合成研究期间，李老师特意邀请了完成 Vinigrol 全合成工作的三位合成大师 Maimone 教授、 Barriault 教授和 Njardarson 教授来课题组交流访问。我本人有幸能够与 Barriault 教授和 Njardarson 教授面对面交流和讨论，在这里要特别感谢一下李老师的用心良苦！这两位教授亲口告诉我，他们分别用了长达 12 年和 8 年时间完成全合成工作！
全合成相比于有机合成方法学要难一些。做全合成的人不仅要头脑里面装着数百个人名反应，还要对每一个反应机理了然于胸，更要对成百上千种合成试剂的性质和功能有所了解，锻炼对不同反应位点的活性和选择性问题的综合考虑，进而培养出对任何一个反应都能做出敏锐的直觉判断。面对十几步甚至几十步的合成路线，既要有备料时的粗放操作，又要有小试时心细如发的细节掌握；既要有对每一步进行持之以恒的优化探索，又要有对宏观的合成策略的逻辑推演，往前推进一步时思考能够往前推演三步以上，这些东西的积累远非一朝一夕能够实现，往往需要几年甚至更久的积累。正所谓：不积跬步，无以至千里；不积小流，无以成江海。
因此，全合成的时间跨度一般较大，但是也是锻炼有机合成功力最全面的一个领域。
在我们的全合成路线中，合成 [5+2] 环加成产物之前的方案是设计出来的。之后的每一步，都不是设计出来的，都是由副产物以及意外的发现，进而深入研究探索出来的。失败是家常便饭。成功的关键就是从失败中找线索找原因找细节，进而发现一些蛛丝马迹，为取得成功奠定基础。从这个方面看，全合成的研究者更像一个破案人员，从各种证据和细节中，找逻辑找关系，进而理清案件过程查出事情的真相。失败并不可怕，可怕的是面对实验失败的心态。
如果能够对失败的实验进行仔细分析，分离副产物，研究反应机理，搞明白每一个问题，就会有山重水复疑无路，柳暗花明又一村的体悟，那就会迎来积极的应对心态，长此坚持下去，定会不断的取得成功，进而形成一个积极的正面效应。
相反，如果面对失败，心生胆怯进而逃避，那么就会产生悲观的负面情绪，进而失去科研的动力。举个例子：我们在用 IBX 氧化化合物 12 的时候，首次分离得到化合物 14。但是我们当时并不知道它的结构，我们扫了全套谱图进行解析，也没有确证它到底是啥。尝试养单晶发现很快分解。最后怀疑可能是如图所示的结构时，我们查阅文献又发现，此类型底物做 Wolff 重排是没有文献支持的。无论如何尝试了一下，又得到了一个很奇怪的副产物。接着又扫了全套谱图进行解析，然后衍
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